王红霞教授：免疫检查点封锁——乳腺癌治疗新策略

　　传统观点认为乳腺癌是免疫原性弱肿瘤，但现在越来越多的证据表明免疫浸润在所有乳腺癌亚型中均有预后作用，在三阴性（TNBC）和HER2阳性乳腺癌中可预测临床疗效。最近有关转移性乳腺癌免疫检查点抑制剂的临床试验已经显示其潜在的抗肿瘤活性，越来越多进行中的研究将有助于确定免疫靶向药物在乳腺癌治疗中的最终疗效。

　　介绍

　　乳腺癌是一复杂的高度异质性疾病。在过去十年中，针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌和激素受体（HR）阳性乳腺癌的靶向药物已取得重要进展。但原发和继发性耐药的产生，使我们迫切需要新的治疗选择。对乳腺肿瘤免疫环境相互作用和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）性质和作用的深入了解促进了乳腺癌免疫治疗方法临床研究的发展。

　　免疫细胞浸润，尤其1型免疫细胞对于消除肿瘤是必需的，在许多不同肿瘤类型包括结肠癌、卵巢癌和肺癌中预测预后的改善。过去通常认为免疫环境对于乳腺癌是不重要的，因为相比其他肿瘤如黑色素瘤，乳腺癌免疫原性较弱。但是，多方面证据表明TIL细胞的数量和组成对乳腺癌治疗反应性和预后改善都是至关重要的。在大量辅助和新辅助乳腺癌临床试验中，尤其高度侵袭性TNBC和HER2阳性亚型中，治疗前高TILs已成为预后良好的生物标志。了解基础免疫环境可促进理性实验设计评估免疫检查点抑制剂和其他治疗方案的组合，使更多乳腺癌亚型受益。

　　肿瘤免疫环境定义为两种免疫系统细胞的存在，一种是固有免疫系统，包括树突细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞；另一种是适应性免疫系统，包括B和T淋巴细胞。抗肿瘤的1型免疫通过细胞因子分泌产生，如肿瘤坏死因子α（TNF-a）和干扰素γ（IFNγ）。1型反应触发肿瘤浸润的抗原提呈细胞（APC）增加抗原提呈，释放1型CD4+辅助T细胞（Th1），增加1型CD8+淋巴毒T细胞（CTL）作用，从而进一步招募针对肿瘤的1型免疫应答，这一作用对于消除肿瘤是必要的。然而与此同时，乳腺癌中通常产生2型抗炎症反应。2型免疫应答促进增殖信号，保护血管生成，并通过释放细胞因子IL-10和IL-4减弱CD8+T细胞作用。2型CD4+辅助T细胞（Th2），包括表达FOXP3（ForkheadboxP3）的CD4+T细胞，在抑制CTL功能和维持2型肿瘤免疫环境中至关重要。因此在乳腺癌中，触发的免疫应答类型和幅度对确定临床结果很重要。

　　淋巴细胞免疫浸润与乳腺癌预后

　　淋巴细胞浸润增加在早期良性导管增生中即可发现，在导管原位癌中进一步增加，在浸润性乳腺癌中达最高。在接受新辅助化疗局部晚期乳腺癌患者中，具有>50%的淋巴细胞浸润的（LPBC）患者比较低免疫浸润肿瘤患者更易取得病理完全缓解（pCR）。在一项1058例乳腺癌的研究中，40%LPBC患者达到pCR（oddsratio1.38；95%CI，1.08-1.78；P=0.012），而仅7%肿瘤无淋巴细胞浸润的患者达到pCR。一项1334例乳腺癌患者的研究表明，肿瘤中CD8+T淋巴细胞的增加也与预后改善有关（HR0.55；95%CI，0.39-0.78；P=0.001）。但是，高FOXP3+T细胞浸润与不良预后相关。与肿瘤低FOXP3+淋巴细胞浸润患者相比，高FOXP3+浸润（平均15个/高倍视野以上）的患者无复发生存率（relapse-freesurvival，RFS）降低（HR1.58；95%CI，1.01-2.47；P=0.04），总生存期也降低（HR1.62；95%CI，0.96-2.74；P=0.07）。淋巴细胞的存在，尤其是肿瘤内1型T淋巴细胞浸润的临床结果在不同乳腺癌亚型中存在很大差异。