苯二氮?类药物依赖在临床中相当常见。3月23日发表于《新英格兰医学杂志》的综述中,德国慕尼黑大学MichaelSoyka博士对这一临床现象进行了回顾,并给出了治疗建议。以下为上半部分,即苯二氮?类药物的药理学特征、临床使用及副作用。
物质使用障碍概述
曾用于定义物质使用相关障碍的术语很多,包括「成瘾」、「滥用」(DSM-IV)、「有害使用」(ICD-10)及「依赖」等。长期摄入一种药物可导致药效的耐受(如中毒所需剂量提高或使用者体验下降等)及躯体依赖。具体来看:
「成瘾」表现为强迫性地寻求药物,或对一种药物的强烈愿望,而不顾上述行为可能带来的严重躯体及社会后果。
滥用和有害使用分别基于药物使用所带来的种种躯体及心理后果。
依赖的定义基于一组躯体、心理及行为症状。根据ICD-10,如果在前一年满足以下≥3个标准,即可被视为依赖,包括针对用药的强烈的渴望或冲动、难以控制用药、戒断症状、耐受证据、忽略其他快乐及兴趣、明知有害后果的情况下持续用药。
DSM-5已删除了滥用及依赖的分类学界线,采用11条标准将患者分为轻度(满足2-3条)至重度(满足6条及以上)。
物质使用障碍的关键要素包括用药剂量增加、耐受及寻求药效、失控。上述诊断标准和定义适用于所有种类的滥用药物,包括苯二氮?类药物等处方药。然而,非精神障碍个体使用药物主要是出于娱乐消遣的目的,上述标准对于这一群体可能更适用;而对于精神障碍个体,该标准可能不太适用,甚至可能造成问题。
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药理学特征
第一种获批进入临床实践的苯二氮?类药物为氯氮?,该药于上世纪六十年代上市。今天,市面上约有35种苯二氮?类衍生物,其中21种在全球范围内获得批准。这些药物均可特异性结合γ-氨基丁酸(GABA)A型(GABAA)受体,升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力。
GABA与GABAA受体亲和力的升高可增加氯离子通道的开放频率,进而升高GABA在中枢神经系统的抑制效应。因此,苯二氮?类药物并不直接激动受体。GABAA受体由很多亚单位构成(α1-α6,β1-β3,γ1-γ3)及变体,而助眠药主要结合α1亚单位。GABAA受体的功能可通过PET扫描加以测量。
基于药理学特征,我们难以明确划分哪些苯二氮?的抗焦虑效果更强,哪些助眠效果更强;但无论如何,苯二氮?已经完全取代了巴比妥类药物等安全性较差的助眠药物。苯二氮?类药物吸收良好,与蛋白质的结合率高,主要通过两条通路代谢:葡萄糖醛酸化结合及微粒体氧化。一些苯二氮?类药物已经具有羟基(如奥沙西泮及劳拉西泮),进而直接经由葡萄糖醛酸化代谢,此类苯二氮?的半衰期往往较短;然而,大部分苯二氮?类药物在葡萄糖醛酸化之前须经历去甲基化或氧化过程,半衰期也相应较长,在体内蓄积的风险较高。
很多苯二氮?的代谢产物具有药理学活性。下表为主要苯二氮?类药物及其相关代谢产物的半衰期。短效苯二氮?主要用作助眠药(如三唑仑),而长效苯二氮?(如地西泮及氯硝西泮)常用作抗焦虑或抗癫痫药物。一些证据显示,半衰期较短的苯二氮?更容易产生依赖。此外,苯二氮?还可增强阿片类药物的镇静效应。
临床使用
基于临床效应的不同,苯二氮?类药物可分为抗焦虑药及助眠药。然而从原则上看,苯二氮?均具有抗焦虑、助眠、肌松、抗惊厥、致遗忘的作用,可作为镇静剂及治疗包括酒精戒断在内的戒断症状。
短期(2-4周)使用时,苯二氮?相对比较安全;然而一旦超出这一时间范围,其安全性仍有待确认。证据表明,使用苯二氮?超过1个月的患者中,近一半产生了药物依赖。苯二氮?单药过量导致中毒致死的风险较低。
副作用
苯二氮?类药物的主要缺点及剂量依赖性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、过度镇静、呆滞、次日的宿醉效应、注意力及维持注意力受损、依赖潜力、停药后症状反跳(如原有疾病再度出现,通常是睡眠障碍)、肌张力低下及共济失调。苯二氮?类药物可显著损害驾驶能力,升高交通事故风险;跌倒及骨折风险同样显著升高。
重症肌无力、共济失调、睡眠呼吸暂停综合征、慢性呼吸功能衰竭、脊髓小脑共济失调、闭角型青光眼、中枢神经抑制剂急性中毒者不应使用苯二氮?类药物。反常反应(paradoxicalreactions)在使用苯二氮?的65岁以上老年人中并不鲜见,精神运动性迟滞及认知紊乱(记忆力下降、难以注意及集中注意力等)也可能发生。
此类药物不建议用于治疗老年个体的失眠、激越或谵妄,如需使用,则应限制在短期内应用;其遗忘效应可能导致记忆「缺口」,尤其是在高剂量下。至于长期使用苯二氮?是否与脑萎缩及痴呆相关,目前尚存争议。
适用于单靠饮食和运动不能控制血糖的非胰岛素依赖型糖尿病(II型)患者的治疗。可单独治疗或与磺酰脲类降药、二甲双胍和胰岛素合用治疗。
健客价: ¥20适用于单靠饮食和运动不能控制血糖的非胰岛素依赖型糖尿病(II型)患者的治疗。可单独治疗或与磺酰脲类降药、二甲双胍和胰岛素合用治疗。
健客价: ¥36治疗育龄妇女雄激素敏感所致的中重度痤疮(有或无皮脂溢)及/或多毛,这其中包括需要治疗这些症状的多囊卵巢综合症患者。对治疗痤疮,炔雌醇环丙孕酮片应用于不适宜采用局部治疗或全身抗生素治疗的痤疮。
健客价: ¥68用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈片可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时的辅助治疗开始。
健客价: ¥68用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。当单独使用二甲双胍不能有效控制其高血糖时,瑞格列奈可与二甲双胍合用。治疗应从饮食控制和运动锻炼降低餐时血糖的辅助治疗开始。
健客价: ¥78用于治疗2型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)。
健客价: ¥39当单用饮食疗法,运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。
健客价: ¥24.5用于治疗2型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病)。
健客价: ¥74主要用于治疗各种类型的抑郁症和伴有抑郁症状的焦虑症以及药物依赖者戒断后的情绪障碍。
健客价: ¥76当单用饮食疗法、运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。
健客价: ¥15用于治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)。盐酸吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、二甲双胍类或胰岛素合用。
健客价: ¥20当单用饮食疗法,运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病(2 型)。
健客价: ¥20用于治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)的口服药物,应与饮食控制和体育锻炼联用。本品可单用,也可与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用。
健客价: ¥11对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIIDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列用可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、
健客价: ¥63益气养阴,健脾补肾。用于非胰岛素依赖型糖尿病(属气阴不足、脾肾两虚证)的辅助治疗。证见:气短乏力、腰膝酸软、口干咽燥、小便数多;或自汗、手足心热、头眩耳鸣、肌肉消瘦、舌红少苔或舌淡体胖等。
健客价: ¥79对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲类
健客价: ¥25益气养阴,健脾补肾。用于非胰岛素依赖型糖尿病(属气阴不足、脾肾两虚证)的辅助治疗。证见:气短乏力、腰膝酸软、口干咽燥、小便数多;或自汗、手足心热、头眩耳鸣、肌肉消瘦、舌红少苔或舌淡体胖等。
健客价: ¥54吸入丙酸氟替卡松给药可预防性治疗哮喘。 成人: ·轻度哮喘:在每日规律治疗基础上,需间歇性给予支气管扩张剂药物缓解哮喘症状的病人。 ·中度哮喘:正在接受预防治疗或单用支气管扩张剂治疗,但其哮喘仍是不稳定或继续恶化的病人。 ·重度哮喘:重度慢性哮喘病人,以依赖皮质激素全身给药才能充分控制症状的病人。一旦开始使用吸入型丙酸氟替卡松,能显著减少或撤除许多病人对口服皮质激素的需求。 儿童: 任
健客价: ¥78吸入丙酸氟替卡松给药可预防性治疗哮喘。 成人: ·轻度哮喘:在每日规律治疗基础上,需间歇性给予支气管扩张剂药物缓解哮喘症状的病人。 ·中度哮喘:正在接受预防治疗或单用支气管扩张剂治疗,但其哮喘仍是不稳定或继续恶化的病人。 ·重度哮喘:重度慢性哮喘病人,以依赖皮质激素全身给药才能充分控制症状的病人。一旦开始使用吸入型丙酸氟替卡松,能显著减少或撤除许多病人对口服皮质激素的需求。 儿童:任何需
健客价: ¥106内分泌系统疾病 :泌乳素依赖性月经周期紊乱和不育症(伴随高或正常泌乳素血症)、闭经(伴有或不伴有溢乳)、月经过少、黄体功能不足和药物诱导的高泌乳激素症(抗精神病药物和高血压治疗药物)。 非催乳素依赖性不育症 :多囊性卵巢综合症、与抗雌激素联合运用(如 :氯底酚胺)治疗无排卵症。 高泌乳素瘤 :垂体泌乳激素分泌腺瘤的保守治疗,在手术治疗前抑制肿瘤生长或减小肿瘤面积,使切除容易进行;术后可用于降低
健客价: ¥142.5对于2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。
健客价: ¥481.高血压 用于成年人原发性高血压的治疗。 2.降低心血管风脸 本品适用于年龄55岁及以上.存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂治疗的患者,以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。 心血管事件的高风险包括冠状动脉疾病.外周动脉疾病、卒中、一过性脑缺血发作或伴有终末器官损 害证据的高危2型糖尿病(胰岛素依赖或非胰岛素依赖)病史。替米沙坦还
健客价: ¥30对于2型塘尿病(非胰岛素依赖性糖尿病,NIDDM)患者,盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用,当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时,它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。 2型糖尿病的控制还应包括营养咨询,必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要,在药物维持治疗时也是如此。
健客价: ¥19用于非糖皮质激素依赖性或依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。
健客价: ¥67