对FOURIER研究的进一步解析

　　昨天我在本公众号发出关于FOURIER研究的初步介绍后，很多读者提出一系列的问题。现针对一些重要问题解答如下：

　　本研究为何仅仅随访26个月，随访期是否太短？

　　多数他汀治疗试验随访期限均在5年左右。与之相比，FOURIER研究随访时间的确不算长，但这是符合游戏规则的：本研究样本规模与随访时间是由累积事件数量驱动的。按照研究设计，本研究中关键二级终点数量需要达到1630例，达到这一数量预计需要4年左右的随访期。但因受试者随访期间终点事件发生率较预期增高50%，在26个月的随访期内关键二级终点数量已经累积到1829例，完全具备了结束研究的前提条件。

　　本研究中约69%的受试者接受了高强度他汀治疗，能否认为本研究证实了强化他汀治疗的益处？

　　这样理解是不正确的。按照伦理学要求，若无明确禁忌证，确诊ASCVD的患者必须予以他汀治疗。纳入本研究时，确实有三分之二以上的患者接受了高强度他汀治疗，但这在两组之间的分布是均衡的，因而本研究所比较、所反映的是单用他汀或他汀联合PCSK-9抑制剂的疗效差异，这种差异的来源自然是PCSK-9抑制剂evolocumab的应用。并且，本研究表明evolocumab的获益幅度与是否接受了强化他汀治疗无关。

　　为何随访期间单用他汀治疗组LDL-C水平没有降低？

　　因为纳入研究时所有患者均已接受他汀治疗。对于单用他汀治疗组患者，从研究开始到随访结束一直在应用他汀，所以其LDL-C水平无变化。

　　什么是“关键性二级终点”？

　　本研究中关键性二级终点包括心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中，这是三个最“硬”的终点，因而更有说服力。与很多研究不同，本研究的样本数量是由累积的关键性二级终点数量所决定的，这使后者具有更可靠的统计学效能。

　　主要复合终点与关键性二级终点均显著降低，为何全因死亡率与心血管死亡率没有降低？

　　这是大型随机化临床试验中常见的现象，例如广为人知的他汀治疗试验TNT与IDEAL研究以及具有划时代意义的降压治疗试验HYVET研究均存在这种现象。实际上，大多数降脂治疗试验均未呈现出全因死亡率的降低。在临床试验中，发生概率越低的事件越难观察到显著差异（这往往需要更大的样本数量与更长的随访时间）。本研究受试者均属于心血管高危患者，但其二级预防措施做得非常完善（例如92%的患者应用了抗血小板药物，75%的患者应用了b-受体阻滞剂，78%的患者应用了RAS抑制剂，全部患者均应用了他汀），在这种情况下，在为期两年的随访期内极难观察到死亡率的差异。无论他汀还是PCSK-9抑制剂，其获益的主要机制均是通过降低胆固醇水平而延缓动脉粥样硬化病变的发生发展，这一作用需要更长的时间才能转化为死亡率的减低，两年的随访期显然太短。因而本研究所见是合乎情理的。

　　荟萃分析称LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低22%，但本研究中LDL-C降低了1.6mmol/L，主要终点数量只减少了15%，这是不是太低了？

　　不低。无论CTT荟萃分析还是最新的一项大型系统性回顾与荟萃分析（见JAMA2016；316：1289），所说的都是5年随访期内的降幅，但FOURIER研究随访期仅26个月。时间单位不一样，降幅自然不一样。本研究中LDL-C降幅与血管事件的减少是符合一般规律的。正因如此，我们才说此研究再一次论证了胆固醇理论。

　　三分之二的受试者接受了高强度他汀，其余患者接受了中等强度他汀治疗，两亚组之间应用evolocumab治疗后获益幅度一样吗？

　　一样。无论他汀治疗强度如何（应用高强度他汀或中等强度他汀），在此基础上加用evolocumab均可产生相同幅度的获益。

　　基线胆固醇水平高低影响evolocumab的治疗效果吗？

　　不影响。分析表明，基线LDL-C水平最高的四分位患者（LDL-C3.3mmol/L）与最低的四分位患者（LDL-C1.9mmol/L)接受evolocumab治疗后其获益幅度均相同。

　　为什么您认为此研究不能改变心血管病二级预防的药物物治疗格局？

　　一是PCSK-9抑制剂仍需积累更多证据，二是其价格过于昂贵。一年至少数万元的治疗费用，多数人承受不起。而应用他汀±依折麦布治疗的年费用仅数百元到数千元，所以以他汀为基础、必要时联合依折麦布仍将作为我国临床实践的主要模式。

　　基于本研究结果，LDL-C的目标值会进一步下调吗？

　　这需要专家论证，我认为暂时内不会。但这一研究告诉我们将LDL-C降至很低的水平（1mmol/L以下)是安全的，所以在临床上遇到LDL-C很低的患者无需过于担心，不必减量甚至停用他汀。

　　本研究的NNT是多少？

　　在两年的时间内，每预防一例关键性二级终点（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）需要治疗74例病人，故本研究NNT为74。在二级预防措施堪称做到极致的患者群，这一成绩显然是不错的。