[概述]三阴性乳腺癌靶向治疗研究进展

　　乳腺癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命，居我国女性恶性肿瘤之首。临床上根据癌细胞雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，将乳腺癌分为ER阳性的luminal型（包括A型和B型）、HER2表达阳性的HER2型以及ER、PR、HER2表达均为阴性的三阴性乳腺癌（TNBC）4种分子亚型。

　　大约有10%~17%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。其具有较高的肿瘤异质性，是乳腺癌分型中治疗效果最差的一类，与其他类型乳腺癌相比，TNBC具有发病年龄更早、肿瘤体积更大、恶性程度更高、复发转移更快等特点。

　　由于TNBC的激素受体和HER-2基因阴性，常规的内分泌和靶向治疗无从应用，化疗由于耐药性也受到限制，临床上亟需新的治疗方案。随着对TNBC研究的深入开展，TNBC的靶向治疗药物研发工作也得以日益深入，以下对部分存在可能性的靶向治疗进行概述。

　　表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

　　在TNBC中的靶向治疗EGFR是跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，在正常组织中参与细胞的增殖和分化，并且参与了正常组织细胞的黏附与移动，保持细胞的正常生命活动，激活了许多下游细胞信号转导通路。

　　EGFR普遍存在于哺乳动物细胞表面，如上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞包、角质细胞等，EGFR信号通路主要参与细胞的生长、增殖和分化等生理过程，同是在肿瘤细胞的损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。

　　研究显示，50%~60%TNBC过表达EGFR，同时大量体外实验也证实，抗EGFR的治疗是有效的，EGFR的表达水平可作为TNBC的独立预后因素，也有可能在未来成为靶向治疗TNBC的靶点之一。因此认为抗EGFR的药物可能对TNBC治疗有效。

　　近年来EGFR抑制剂主要分两类：一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要以受体胞内区为靶点，以吉非替尼、埃罗替尼为代表药物；另一类是一种单克隆抗体（MAb），靶向作用于受体胞外区，主要代表药物有西妥昔单抗（cetuximab）、ABX-EGF等。

　　但相关的临床试验提示，抗EGFR的药物在未经选择的TNBC中的效果有限。EGFR作为TNBC的治疗靶点还需进一步深入。

　　PARP抑制剂

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种核苷酸切除修复酶，对断裂的单链DNA有检测及修复的功能。

　　PARP抑制剂就是基于阻碍断裂单链DNA的修复而使DNA双链断裂瓦解从而使细胞凋亡。在BRCA突变的细胞中，同源重组碱基修复单链DNA的功能就无法完成，如同时PARP缺失，那么就会给突变细胞产生双重致死效应，而且这样引起的DNA双链的损伤是不可修复的。

　　BRCA1基因相关乳腺癌与TNBC在临床病理方面有许多共同之处：高组织学分级，预后差，易转移及局部复发，ER（-），CK5/6（+），EGFR（+），Ki67（+），p53基因突变等。因而可以运用PRAP抑制剂作为TNBC的靶向治疗方法。PARP抑制剂联合铂类可能对TNBC有效。

　　血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂

　　VEGF与VEGFR对血管生成和内皮细胞的生长具有重要作用，对肿瘤的增殖和转移也同样发挥关键性作用。由于在TNBC的瘤内VEGF表达水平比其他类型乳腺癌要高，抗血管生成抑制剂可能成为TNBC的治疗靶点。

　　现已发现VEG-FR家族的成员包括：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR/Flk-1）、VEGFR3（Flt-4）。发现VEGF家族包括：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等，其中VEGF-A与受体VEGFR1、VEGFR2具有高度亲和性，对肿瘤血管生成、内皮细胞增殖、渗透等也具主要作用。

　　贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗，它通过特异抑制EGF-A及其亚型与受体VEGFR1、VEG-FR2结合形成肿瘤血管，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月，贝伐单抗通过FDA批准，成为应用于临床的第一个抗肿瘤血管形成的药物。而且有研究证明，贝伐单抗对TNBC治疗有效。

　　但贝伐单抗并非对全部TNBC有效，这可能与贝伐单抗不能抑制其他VEGF的配体（VEGF-B、VEGF-C）有关。相比之下，新抗肿瘤血管生成药物如雷莫卢单抗就可以通过与VEGFR2结合阻止所有配体与受体结合，这种阻断VEGFR的方法可以使更多生成肿瘤血管的通路无法激活。

　　结语

　　TNBC因激素受体及Her-2表达缺失而缺乏相应的治疗靶点，虽然目前TNBC对化疗较敏感，但其预后较其他类型乳腺癌仍不容乐观。临床上TNBC的患者缺乏一个有效的治疗方式，这就导致了内脏转移率高、易复发、生存率低下的特点。

　　目前新的靶标在不断地被发现，最近新的一项研究指出，常规化疗结合索拉非尼（sorafenib）、Cetuximab、lapatinib，以及PARP抑制剂相对来取得了较好的效果；而且单个靶点的抑制也换成了个性化的特异性单个或者多个靶点的抑制，靶向药与细胞毒性药物的偶联。针对TNBC发生迁移的机制也在不断探索中，各个手段目前还存在于基础或动物试验中，也确实存在相当多的问题需要得到解决。

　　随着对三阴性乳腺癌分子分型的不断深入，越来越多的靶点为人们所知，但要实现未来三阴性乳腺癌的个体化治疗、突破三阴性乳腺癌的异质性，还需要进一步深入探索，寻找更多、更敏感的靶点。