精准医疗“圣经”节选——转移性乳腺癌的治疗

　　美国顶级肿瘤医疗机构MD安德森癌症中心华人病理学家、肿瘤学家谈东风教授联合Lynch综合征的开拓者、克莱顿大学医学院的HenryT.Lynch教授共同主编的《PrinciplesofMolecularDiagnosticsandPersonalizedCancerMedicine》被誉为是肿瘤精准医疗的“圣经”。

　　2017年新春伊始，由CSCO肿瘤标志物专家委员会张绪超、刘毅教授等组织上百位我国肿瘤学界的专家共同翻译，吴一龙教授亲自作序推荐的中文版《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》终于和大家见面了。这也是医脉通深度参与引进、组织、翻译校对的第一本肿瘤学专著。

　　这本书涵盖了癌症分子生物学基础、各类分子靶点变异的检测技术和通量分析技术、临床常见肿瘤的分子诊断与个体化治疗及未来的技术展望等。

　　下面节选书中第53章“乳腺癌的个体化治疗和分子靶向治疗”的转移性乳腺癌（MetastaticBreastCancer,MBC）治疗的部分，让大家先睹为快。

　　内分泌治疗联合HER2靶向治疗

　　在一线转移阶段，无症状或症状轻微的患者可能适合激素和HER2靶向的联合治疗。在TAnDEM研究中接受治疗的绝经后女性被随机分组接受阿那曲唑联合曲妥珠单抗与阿那曲唑单药治疗，结果显示前者的中位PFS更长（4.8个月比2.4个月)。

　　需要注意的是，70%的接受阿那曲唑单药治疗的患者在疾病进展时接受了包含曲妥珠单抗的治疗方案。可能是由于这种较高的交叉发生率，整体的OS是相同的。

　　类似的，拉帕替尼联合来曲唑的研究也证实，在HER2阳性MBC的一线治疗中可以改进中位PFS(8.2个月比3个月)。

　　对于无症状的患者，联合内分泌治疗和抗HER2治疗是一种选择，但由于没有OS获益，单独使用激素疗法似乎也是合理的。对于有症状的患者，化疗联合HER2靶向治疗是首选（见转移阶段的抗HER2治疗部分）。

　　ER和HER2信号通路之间的相互干扰是CALGB40302研究的基础，该研究在既往AI治疗进展之后的激素受体阳性MBC患者中，对比了氟维司群加拉帕替尼与氟维司群加安慰剂的疗效。

　　在这个安慰剂对照，双盲，随机Ⅲ期的临床研究中，联合治疗组的中位PFS没有显著改善，与安慰剂相比，出现了较多的3级不良事件，包括腹泻、皮疹、疲劳和肝功能异常。

　　一项有计划的探索性亚组分析表明，对于ER/PR+/HER2+的患者，这种联合治疗可能是有利的，但与阿那曲唑/曲妥珠单抗和来曲唑/拉帕替尼的研究相比，这种获益并没有显著的统计学差异。

　　内分泌治疗联合血管生成抑制剂

　　与内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗不同，内分泌治疗联合抗血管生成药物目前并没有显示出相比于内分泌单药治疗的优势，但相关的研究工作还是很有前景的。

　　一项来曲唑联合贝伐单抗的Ⅱ期临床研究确定了一项Ⅲ期临床研究的可行性，该Ⅱ期临床研究对这种联合治疗的疗效进行评价，目前已经基本入组完毕（CALGB40503)。

　　嵌人式的相关科学研究,包括探讨VEGF基因的单核苷酸多态性的药物基因组学评估、根据不同的肿瘤亚型luminalA和luminalB来评价药物的疗效，以及评价磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)突变对来曲唑加贝伐单抗疗效的影响,这些都有助于确定哪些患者可能从该组合中获益。

　　PI3K的突变被报道存在于25%的ER+/HER2-乳腺癌之中，被认为是内分泌耐药的机制之一。因此，在既往接受过AI治疗的患者中开展了一项研究，患者被随机分组接受他莫昔芬（TAM）加依维莫司（RAD,—个mTOR抑制剂治疗），这项II期随机研究被称为TAMRAD。

　　该研究达到了它的主要研究终点，联合治疗组的临床获益率(CBR)为61%(95%CI46.9-74）而他莫昔芬单药组为42%(95%Cl29.1-55.9）。伴随着双药的使用，TTP和OS都有所增加。虽然依维莫司的增加会出现一些毒性作用（疲劳、口腔炎、皮疹等），但这些都是可以控制的。

　　近日，Baselga等报道了BOLERO-2研究的中期结果。这项研究显示，相比于依西美坦加安慰剂，依维莫司和依西美坦联合可以有效提高PFS(10.6个月比4.1个月，HR0.36;P<0.001),这使得这项研究很快就终止了。

　　这些研究是非常令人兴奋的，而生物标志物也将是非常重要的，它可以帮助识别哪些患者会从激素药物与mTOR抑制剂的治疗中受益，使我们能够在将来能够量身定制治疗方案。

　　转移阶段的抗HER2治疗

　　Slamon等展示了一项非常重要的HI期临床试验结果，该研究显示曲妥珠单抗联合化疗（蒽环类药物或紫杉醇）要比单独化疗的疗效更佳。这个试验使得曲妥珠单抗联合紫杉醇（不是蒽环类药物,因为它们可以导致心脏毒性的增加）被批准作为转移患者的一线化疗药物。

　　Marty等也展示了同样的结果。其他的一线试验也展示了单用曲妥珠单抗或加一个AI类或其他化疗药物能够使患者受益。二线治疗中，曲妥珠单抗联合其他各种化疗也同样是有效的。

　　关于进展之后继续使用曲妥珠单抗的作用一直存在争议，直到近期VonMinckeitz及其同事报道了一个随机Ⅲ期临床试验的结果才回答了这一问题。对于HER2+的MBC患者，在使用该抗体出现进展之后，继续接受卡培他滨或卡培他滨加曲妥珠单抗治疗。

　　尽管很快就终止了，但是曲妥珠单抗组的PFS有明显获益，从5.6-8.2个月（P=0.03)。中位随访期为20.7个月时，作为第二研究终点的OS并没有明显的提髙，卡培他滨与卡培他滨加曲妥珠单抗组分别为20.6个月和24.9个月。

　　但是，在事后分析中发现，相比于在三线治疗未使用曲妥珠单抗的患者，使用该药物的患者展现出了更好的生存。由Blackwell等所做的研究也同样显示，在出现进展之后，继续使用曲妥珠单抗可以提高疗效，这在后面的部分也会讨论到。