【淋巴瘤专家共识 2016】CLL：回顾2016，展望2017

　　慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是西方最常见的成年人白血病类型之一，近20年一直不断出现新进展，从核苷类似物、利妥昔单抗的治疗到各种新的预后因素的研究，使我们对CLL的诊断治疗水平不断提高。尤其近5年，疗效显著、耐受性良好的新的靶向治疗药物的不断上市，正在为CLL及其他惰性B细胞淋巴瘤治疗带来革命性的变化。

　　过去的2016年，CLL有哪些重要的进展？对2017的诊治又会有哪些指导意义？年末岁首，让我们回顾、盘点、整理、思考、展望，以便更好的认清方向，不断前行。

　　回顾2016

　　新药研究方兴未艾，依鲁替尼再领风骚

　　依鲁替尼（ibrutinib）是BTK抑制剂的代表，也是近年CLL药物治疗方面的主要进展之一，前期发现其用于复发难治及初治CLL均可获得约70%左右的有效率，并对17p-这一高危遗传学类型有效。

　　该药的长期疗效如何呢？2016年ASH会议报告的美国多中心治疗CLL的5年随访结果显示，对于初治CLL，依鲁替尼治疗后5年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率均高达92%。

　　而Resonate-2Ⅲ期研究则报告了该药针对老年（＞65岁）初治CLL的结果。与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼治疗后ORR显著提高（86%对35%），2年PFS率也显著改善（89%对34%）；在苯丁酸氮芥组无效可转入Ibr组治疗的情况下，Ibr组尚能获得OS方面的优势。

　　在高危CLL的疗效上，依鲁替尼可以克服11q-和IGHV未突变型的不良预后，但对于复发难治且17p-的患者，中位PFS期较短（16个月），提示这类患者还需要探讨新的治疗措施。

　　依鲁替尼与其他药物联合也有新的研究，如德国CLL研究组（GCLLSG）应用BIG（包括苯达莫司汀、依鲁替尼、GA101）方案治疗高危CLL患者，获得了100%的治疗反应率，临床完全缓解（CR）＋骨髓缓解（CRi）也达到48.3%，且47%获得外周血微小残留病变（MRD）阴性，显示了该方案的突出疗效，为我们以后治疗提供了参考标杆。

　　其实除外依鲁替尼，还有其他几种BTK抑制剂在研究开发中，其中我国的新药BGI-3111也取得了优异的效果，单药治疗复发难治CLL获得了90%的反应率，且耐受性良好，值得期待。

　　除了BTK抑制剂，另一类新药是以venetoclax为代表的bcl-2抑制剂，其在CLL治疗上也崭露头角，并对依鲁替尼耐药或17p-的高危CLL有效，极可能成为该类患者的治疗选择。

　　另外，炙手可热的CD19-CART细胞治疗在急性淋巴细胞白血病也取得了令人鼓舞的疗效，在CLL治疗上近期也小有斩获。对于包括依鲁替尼耐药、17p-等多种高危因素的CLL患者，有报道可获得高达76%的反应率。随着技术的成熟以及与其他免疫调节剂的联合，疗效极可能还会进一步提高，值得进一步探讨。

　　标准治疗上FCR坚守标准，维持治疗中来那度胺凸显价值

　　FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）作为年轻体能状态好的CLL患者的标准治疗，曾经受到BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）的挑战，但德国CLL10试验已经证实，FCR有更高的CR率（39.7%对30.8%，P＝0.034）和更好的中位PFS。在中位随访近5年后结果依然，FCR的中位PFS期仍有显著优势（57.6个月对42.3个月；P＜0.0001)，并且这一优势在65岁以上和以下患者中同样存在，也因此捍卫了自己的地位。然而，研究两组间的OS没有显著差异，甚至在＞65岁的患者中，BR组OS稍长。这对于我们未来选择有重要指导意义和参考价值。

　　CLL维持治疗一直没有明确有效的措施，近期GA101的应用取得一定阳性结果。但其需要静脉输注，不太方便。近期先后有两项随机对照的临床研究显示，对于复发经二线治疗后的CLL或一线治疗后MRD阳性（≥10-2或介于10-4～10-2之间并伴有17p-或P53突变或IGHV未突变型）的CLL，应用来那度胺维持治疗可显著延长PFS期，这也提示，至少对于这部分CLL患者，有应用来那度胺维持的必要，下一步则需要研究对于没有高危因素的CLL患者，一线维持治疗是否仍可获益。当然，由于其骨髓抑制的副作用，来那度胺的用量一般不超过10mg，另外长远看，其维持治疗中的地位可能会受到依鲁替尼的挑战。

　　我国CLL具有与西方不同的遗传学和临床特点

　　我国CLL发病率较低。近期我们总结分析了本中心具有完整随访的500余例CLL的资料，发现我国CLL的发病年龄偏低（中位58岁），就诊偏晚，细胞遗传学特点，特别是IGHV突变状态和基因片段使用频率以及基因突变谱系与西方CLL有明显的不同，也分析总结了我国CLL的预后因素和治疗结果。

　　相关结果已经并将继续在国内外发表。在这方面李建勇教授领衔的团队也已有不少报道。我们共同牵头制定的CLL诊治指南（2015版）也将继续推广，以提高我国CLL的规范诊断和治疗水平。

　　展望2017

　　对2017年的主要展望包括：通过更深入的CLL生物学研究，重点是在NGS基础上对遗传学与克隆演变，以及对肿瘤微环境特别是免疫微环境的研究，加深对疾病发生发展机制的理解；应用现代综合血液病理诊断模式，对CLL进行精确诊断和预后分层；基于准确预后分层的精准治疗，重点在于不同作用机制的靶向药物的优化组合，免疫治疗的探索和突破，传统化疗、异基因造血干细胞移植的优化应用。