如何诊治克隆获得性铁粒幼红细胞贫血

　　近日，来自中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院血液内科专家在《中华血液学杂志》上发表了一篇名为《克隆获得性铁粒幼红细胞贫血的研究进展》的文章，就克隆获得性铁粒幼红细胞贫血中的致病基因、发病机制、临床诊疗方面的研究进展进行了一综述。小编筛选了文中的诊疗部分，希望有助于临床工作中对这一疾病的诊治。详情如下：

　　克隆获得性铁粒幼红细胞贫血（伴环形铁粒幼红细胞的髓系肿瘤），包括：①骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼红细胞：难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞（RARS）、难治性多系发育异常伴环形铁粒幼红细胞（RCMD-RS）、难治性贫血伴原始增多1/2型伴环形铁粒幼红细胞（RAEB1/2-RS）、MDS-未分类伴环形铁粒幼红细胞（MDS-U-RS）。②骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）中难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多伴血小板增多（RARS-T）、慢性粒-单核细胞白血病伴环形铁粒幼红细胞（CMML-RS）、MDS/MPN-未分类伴环形铁粒幼红细胞（MDS/MPN-U-RS），2016年修订的WHO分型中将它们统一归类为MDS/MPN伴环形铁粒幼红细胞增多伴血小板增多（MDS/MPN-RS-T）。③骨髓增殖性肿瘤（MPN）中原发性血小板增多症伴环形铁粒幼红细胞（ETRS）、原发性骨髓纤维化伴环形铁粒幼红细胞（PMRS）。

　　诊断

　　SF3B1等基因在RARS/RCMD-RS/RARS-T这些伴有环形铁粒幼红细胞的疾病中高表达，因此基因检测可有助于疾病诊断。在2016年修订的WHO髓系肿瘤分型中，认为SF3B1的出现是MDS形成的早期事件，当有SF3B1突变而骨髓中环形铁粒幼红细胞的比例<5%时MDS-RS的诊断也可成立；但如果SF3B1未突变，诊断则必须要求环形铁粒幼红细胞≥15%。

　　预后评估

　　RARS及RCMD-RS是MDS当中预后较好的亚型，其中RCMD-RS伴有两系以上的发育异常，较RARS略差。而报道显示RARS-T的中位总生存期（76个月）比RARS（63个月）长，但比原发性血小板增多症（117个月）差。

　　Malcovatil等对MDS及MDS/MPN患者分析发现，SF3B1基因是患者总生存期与白血病转化率的独立影响因素，基因突变显示更长的总生存期与更低的白血病转化率。

　　有些中心认为虽然SF3B1突变具有更好的总生存期与更低的白血病转化率，但RARS和RCMD-RS本身就是低危亚型，预后优于其他MDS亚型，SF3B1突变不是影响预后的独立因素。

　　Bejar等分析288例国际预后评分系统在低危及中危-1的MDS患者中的22个基因，发现EZH2、RUNX1、TP53、ASXL1基因突变是导致总生存期减低的独立因素，而SF3B1、SRSF2、U2AF1、DNMT3A并不是。

　　2015年Malcovatil等将研究范围聚焦在MDS当中的RARS及RCMD-RS，发现SF3B1突变表明更长的总生存期与更低的白血病转化率。在SF3B1突变的患者中，存在着多系发育异常相关的DNA甲基化基因突变；而SF3B1未突变的患者中，TP53基因突变频率增高，显示较差的预后。通过对RARS-T不同基因突变的预后分析，SETBP1或ASXL1突变显示较差的生存期。综合分析，目前虽有众多研究显示SF3B1突变提示较长的总生存期及较低的白血病转化率，但这一结论尚存争议。

　　治疗

　　MDS-RARS及RCMD-RS的治疗包括：

　　（1）针对贫血或粒系、巨核系的促造血治疗，如红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子。有研究显示来那度胺可改善低危MDS患者的输血依赖。

　　（2）血制品输注纠正贫血或血小板减少。

　　（3）祛铁治疗：由于铁代谢障碍，RARS及RCMD-RS伴有铁过载，表现在血清铁蛋白增高以及肝脏磁共振成像（MRI）可见铁沉积。但有研究显示在不同血清铁蛋白水平的患者中，其生存并无差别，而在通过异基因造血干细胞后患者的回顾性分析显示，肝脏中铁含量的上升与否并不影响生存期和预后。

　　（4）当疾病进展时，可考虑地西他滨或氮杂胞苷等去甲基化药物的使用。

　　（5）虽然异基因造血干细胞移植是治疗MDS的重要方法，但对于低危的MDS如RARS何RCMD-RS则未能使患者获益。有研究表明，RARS和RCMD-RS的发病早期并不推荐异基因造血干细胞移植。

　　（6）一些靶向红细胞生成素通路的新药，如TGF-β超家族的ACE-011和ACE-536等药物，初步临床试验效果较好，仍需Ⅱ/Ⅲ期临床试验证实。

　　RARS-T的治疗参照RARS和RCMD-RS，但由于在基因、核型等方面具有MPN的特点，且PLT>450×109/L。因此还需考虑包括降低血细胞如服用羟基脲、抗血小板功能如阿司匹林、氯吡格雷等治疗。Huls等用来那度胺治疗2例输血依赖的RARS-T患者获得良好疗效，均摆脱输血依赖，而且其中1例达到分子水平完全缓解。