帕妥珠单抗与乳腺癌：抗HER2拼图中的又一块碎片

　　人类表皮生长因子受体（HER）成为乳腺癌治疗中的一个重要的靶点，HER2阳性乳腺癌患者与HER2阴性患者相比往往预后不良，抗HER2靶向治疗彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运，HER2阳性乳腺癌患者的预后有了明显改善。

　　帕妥珠单抗（Pertuzumab，以下简称P）是不同于曲妥珠单抗（Trastuzumab，以下称H）的一类针对HER2的人源性单克隆抗体，这种新分子靶向药物进一步提高了HER2阳性乳腺癌治疗的疗效，延长了HER2阳性乳腺癌患者的生存期。

　　近期，APHINITYIII期试验针对H+P联合化疗（Chemotherapy，以下称CT）治疗HER2阳性早期乳腺癌患者进行研究。该试验的II期结果已发表。

　　III期研究

　　APHINITY是一项加速批准的P+H联合CT用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌治疗的验证性试验。

　　该III期，双盲，安慰剂对照试验APHINITY试验共纳入4805例可接受手术的HER2阳性早期乳腺癌患者，并将受试者按照1：1的比例随机分为H+CT（蒽环类或非含蒽环类化疗方案）组和P+H+CT组。该研究包含了淋巴结阳性和阴性患者。

　　P+H+CT组接受了6-8个周期的P+H+CT治疗，之后在1年的疗程中，每3周使用一次P和H单药治疗。对照组接受相同的治疗时间表，用安慰剂代替P。

　　在辅助治疗结束后，患者可以开始接受放疗和/或内分泌治疗。

　　主要终点为无侵袭性疾病生存期（invasiveDiseaseFreeSurvival，iDFS），次要终点包括心血管和总体安全性，总生存（OS），无病生存期（DFS）和健康相关生活质量。

　　APHINITYIII期研究结果表示，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用+化疗，减少HER2阳性早期乳腺癌患者中侵袭性疾病复发（无侵袭性疾病生存期，iDFS）或死亡的风险。

　　无帕妥珠单抗治疗方案相关的严重安全性问题发生。该研究的完整结果即将在近期的会议上公布。

　　II期研究

　　该研究发表于2015年ASCO年度会议上的5年研究分析表示，P+H+CT组的病理完全缓解（pathologicalCompleteRemission，pCR）率为39.3%，H+CT组为21.5%。

　　另外，与曲妥珠单抗+化疗单药组相比，帕妥珠单抗组疾病进展或复发的风险分别减少了31%和40%。

　　这项II期试验将417例新确诊HER2阳性早期乳腺癌患者，平均分为4个治疗组：H+多西他赛（Docetaxel，以下简称Doc）治疗组（n=107，A组），P+H+Doc治疗组（n=107，B组），P+H治疗组（n=107，C组），P+Doc治疗组（n=96，D组）

　　P的给药剂量为840mg，后续420mg，21天/周期。H给药剂量为8mg/kg，后续6mg/kg，21天/周期。Doc为75mg/平方米，如果剂量耐受，逐步加量至100mg/平方米，21天/周期。治疗持续4个周期。

　　B组（P+H+Doc）患者pCR显著改善，为39.3%，而A、C、D组的pCR分别为21.5%，11.2%和17.7%。

　　B组患者5年无进展生存（ProgressionFreeSurvival，PFS）率为86%，A、C、D组分别为81%，73%和73%。

　　A、B、C、D组5年DFS分别为81%，84%，80%和75%。

　　最常见≥3级的严重不良事件（AEs）为中性粒细胞减少症（44.9%），发热性中性粒细胞减少（8.4%），白细胞减少症（4.7%）和腹泻（5.6%）。

　　左室功能紊乱（LeftVentricularDysfunction，LVD）在含帕妥珠方案组别中升高。A、B、C、D四组全级别LVD的发生率分别为1.9%、8.4%、3.7%和7.4%。

　　结语

　　2012年6月，美FDA最初批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与多西他赛用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，且以往未因转移性疾病接受过抗HER2治疗或化疗的患者。

　　批准帕妥珠单抗作为新辅助治疗主要基于II临床研究NeoSphere。帕妥珠单抗的加入，进一步改善了HER2阳性乳腺癌患者的新辅助及转移性疾病治疗的效果。

　　仍需要进一步的临床前和临床研究来寻找联合治疗时，如何选择有效患者和辅助治疗方案的预测因子，从而优化早期和转移性疾病的管理。