【淋巴瘤专家共识 2016】霍奇金淋巴瘤诊断和治疗新进展

　　霍奇金淋巴瘤概况

　　霍奇金淋巴瘤（HL）是一种淋巴系统的恶性肿瘤，多发生于北美、西欧，而我国发病率相对较低，且呈现逐年下降的趋势。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率没有类似欧美的双峰现象，而是随着年龄的增加逐渐升高。

　　HL的诊断主要依靠病理。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）以HRS细胞为主要特征，但HRS细胞数量较少，存在于大量的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞、纤维细胞等反应性免疫细胞环境中。它们产生的炎症性细胞因子形成了肿瘤微环境，促使肿瘤逃避了机体对增殖的控制和免疫监视，成为了炎性症状相关的霍奇金淋巴瘤发生的基础。

　　霍奇金淋巴瘤的一线治疗根据分期和肿瘤负荷来选择。早期且没有不良预后因素的患者通常给予毒性较小的ABVD（阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）方案或联合放疗，晚期或存在不良预后因素的患者通常给予更多疗程的ABVD方案或强度更大的BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）方案并对病灶辅以放疗。对复发难治性患者的标准治疗通常采用大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）后的补救性化疗如ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案或DHAP（地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂）方案。

　　新疗法盘点

　　虽然霍奇金淋巴瘤患者预后较好，但仍然有一些患者无法耐受或不能得到很满意的疗效。

　　针对肿瘤细胞或微环境的靶向药物提供新希望

　　新药brentuximabvedotin(SGN-35)是以HRS细胞表面高表达的CD30分子为靶点的单克隆抗体，携带细胞毒性化合物MMAE，当其与CD30结合，MMAE通过内吞作用在细胞内释放，造成微管破坏，细胞死亡，从而消灭肿瘤细胞。

　　Younes等开展的一项Ⅱ期临床研究，将该药用于自体干细胞移植（ASCT）后复发的患者，结果显示3年OS率和PFS率分别达73%和58%，5年OS率和PFS率分别达41%和22%。另一项Ⅲ期试验，将该药用于ASCT后的巩固治疗，brentuximabvedotin（BV）组与安慰剂组的3年PFS率分别为61%和43%。因此，美国FDA扩大批准了该药对具有复发或进展风险的患者ASCT后的巩固治疗。

　　另外一些研究将BV与传统化疗方案联合作为一线治疗。在这些研究中，brentuximabvedotin虽然表现出了较好的疗效和可行性，但其相对较大的毒性，仍是亟需解决的重要问题。目前，还有一些将BV与其他靶向药物联合的试验正在进行。

　　免疫检查点抑制剂亦成为新的治疗方向

　　免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，可以封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体，如程序性死亡分子1（PD1）抑制剂，就是针对PD1的人类单克隆IgG抗体，可以重新激活肿瘤特异性T细胞，特别是那些被HRS细胞上几乎无处不在的程序性死亡受体-1（PD-L1）和PD-L2抑制的T细胞。一旦存在于肿瘤细胞上的HLA-1识别了环境中的非本体性抗原，被激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。

　　一项Ⅱ期试验用nivolumab治疗BV和ASCT失败后复发或进展的患者，结果显示其ORR为66%，9%患者达到CR，58%患者达到PR，6个月的PFS率为77%。因此，2016年，美国FDA批准了该药用于经BV和ASCT治疗后复发进展的患者。

　　还有一些试验采用pembrolizumab治疗，也得到了满意的结果。目前普遍认为，nivolumab和pembrolizumab在疗效和毒性上均无明显差别，但对于哪些患者对PD1抑制剂会产生良好的效果，尚无确切的答案，仍需进一步的研究。

　　近来，有研究将解除T淋巴细胞抑制状态的PD1抗体与促进T淋巴细胞生成的胸腺肽α1联合来治疗黑色素瘤，使患者得到获益且未增加毒性，而在霍奇金淋巴瘤中也期待其能得到良好的疗效。

　　CAR-T细胞研究仍在继续

　　另外一种激活T细胞的治疗方法为CAR-T细胞，它是由患者产生的细胞毒性T细胞经过转基因后表达一种嵌合性受体，可以识别肿瘤细胞的特异性分子如CD30，导致T细胞激活并产生杀伤肿瘤细胞的作用。关于CART细胞的研究在其他类型淋巴瘤中已经取得了令人满意的结果，但包含霍奇金淋巴瘤的研究仍在进行。

　　组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合前景良好

　　组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可以影响多种外生机制，比如通过核染色质凝结和组蛋白乙酰化，诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞、细胞凋亡。在霍奇金淋巴瘤中，HDAC抑制剂减少了趋化因子TARC的生成。部分临床研究显示，HDAC抑制剂的近期疗效虽不像BV和PD1抗体那样好，但PFS相当。即使如此，依然可以考虑将HDAC抑制剂与其他药物联合来提高疗效，减少毒性。

　　其他

　　其它一些新药仍然在研究中，如淋巴细胞活化基因3（LAG-3）、抗PD-L1抗体以及PI3Kδ和JAK-1抑制剂的联合均表现出了良好的前景。

　　小结

　　目前，霍奇金淋巴瘤的研究重点是在如何在提高疗效的同时兼顾近期和远期毒性，新药研究给霍奇金淋巴瘤患者带来了更多的治疗选择和新的治愈希望，需要研究者不断探索和发现。

　　霍奇金淋巴瘤虽然治疗效果较好，大多数患者能够治愈。通过PET/CT早期判断患者的治疗反应，制定个体化治疗方案，同时新药、靶向药物的出现为复发难治的霍奇金淋巴瘤患者带来了希望，但如何在保证治疗疗效的同时降低治疗相关并发症已成为近年研究的热点。

　　展望2017，我们应该做到：

　　1.治疗前：根据患者病情进行风险评估，找出预后因素及治疗的不利因素，特别是Ⅰ~Ⅱ期典型霍奇金淋巴瘤不利的风险因素，制定系统治疗原则，筛选相关分子靶标，进行分层治疗和选择性治疗，制定合理的治疗方案，避免过度治疗。结外霍奇金淋巴瘤逐渐增多，病理诊断过程中需重视。

　　2.治疗过程中：应使用PET-CT进行评估，指导晚期霍奇金淋巴瘤的治疗，避免过度治疗，提高治疗效果。

　　3.治疗后：注重治疗后随访和副作用的监测，积极处理不良反应，提高患者的生活质量；PD1虽然获美国FDA批准治疗经典型霍奇金淋巴瘤，但应重视其全身毒性；对于难治性经典型霍奇金淋巴瘤治疗方法探讨需进一步研究；新靶点的寻找及新型靶向治疗药物的开发，包括免疫治疗是近年研究的方向；患者接受ASCT之后立即进行新药Adcetris巩固治疗，早期根除残余病灶，降低患者复发风险需进一步研究。