流产和GLI2与肛门直肠畸形的关系

　　肛门直肠畸形是较常见的消化道畸形，其种类繁多，病理复杂，不仅肛门直肠本身发育缺陷，肛门周围肌肉—耻骨直肠肌、肛门外括约肌和内括约肌均有不同程度的改变；神经系统改变也是该畸形的重要改变之一；另外该畸形伴发其他器官畸形的发生率很高，有些病例为多发性畸形或严重危及病儿生命的畸形。

　　肛门直肠畸形（ARM）是最常见的胃肠道出生缺陷之一，其可能是多种因素共同作用的结果，如环境和遗传因素。据估计，全世界范围内，ARM发病率为2/100，000~7/100，000，其严重程度介于有/无瘘管和复杂的泄殖腔畸形之间。约50%的患者存在其他先天性畸形，其中多数为VACTERL（椎骨，肛门，心脏，气管-食管，肾脏和肢体缺陷）畸形。

　　在过去的几十年中，尽管外科手术技术有所改善，但是并不能完全修复患者的功能，这样就导致ARM患者长期患病。目前为止，我们尚不清楚ARM的具体病因。一些环境因素，如ART，多胎妊娠，产妇超重/肥胖和糖尿病史与ARM有关，然而，我们通常认为，ARM是由多种因素共同作用导致的。

　　骨形态发生蛋白4（BMP4）和GLI家族锌指2（GLI2）都是发展的声波刺猬（SHH）信号通路的成员。SHH信号传导途径的干扰，在早期胚胎发育中很重要，可能会导致先天性畸形或自发性流产。

　　2000年，Kimmel等的研究显示，缺乏GLI2的小鼠具有直肠尿道瘘的无孔肛门；2009年，Zhang等开展的人类表达研究结果显示，与参照组相比，ARM患者的GLI2表达水平可能降低；与低位ARM相比，高位ARM患者的BMP4表达水平降低。2013年，Carter等人的研究显示，与非西班牙裔白人（P=0.92，N=81）相比，GLI2中的单核苷酸多态性（SNP）rs3738880与非洲裔美国人的ARM相关（P=0.02，N=17）；相较于非西班牙裔白人（P=0.48，N=81），BMP4中的SNPrs17563与亚洲人种的ARM相关（P=0.03，N=60）。

　　此外，既往流产的产妇可能具有生育先天性畸形后代的风险，如神经管缺陷。

　　肛门直肠畸形（ARM）与既往流产或骨形态生成蛋白4（BMP4）和GLI家族锌指2（GLI2）基因的单核苷酸多态性（SNP）相关？

　　近期，研究人员开展了一项病例对照研究。此研究纳入了427例ARM患者和根据人口调查资料随机确定的663例对照人群，使用儿童DNA样本，检测了ARM与GLI2和BMP4中的SNP之间的关系。此外，研究人员还利用家长调查问卷，调查了ARM与既往流产之前的关系，并分析了基因-基因和基因-环境相互作用。

　　结果显示，GLI2中的SNPrs3738880与ARM相关，在MCA患者群（纯合GG基因型：风险比（OR）：2.1；95%CI：1.2，3.7）中表现尤为明显。研究人员确定，既往流产是ARM的一个新的风险因素。ARM与BMP4中的rs17563无关，无基因-基因或基因-环境相互作用。

　　这项研究表明，ARM与GLI2中的rs3738880，以及既往流产相关。此结果也支持了ARM的多因素病因学。作为风险标志物，GLI2rs3738880的GG基因型和既往流产是ARM的独立危险因素，尤其相对于具有MCA的ARM患者而言。