利拉鲁肽用于肥胖和血糖控制不佳的1型糖尿病是否可行

　　利拉鲁肽用于2型糖尿病的有效性和安全性已经得到验证，但对于1型糖尿病尚没有更多证据。2016年3月，发表在《LancetDiabetesEndocrinol》上的一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，治疗24周后，在肥胖和血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，胰岛素加安慰剂与胰岛素加利拉鲁肽治疗HbA1c降低没有显著差异，但利拉鲁肽与低血糖事件、注射和总胰岛素剂量和体重降低相关。

　　背景：联合使用胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可改善2型糖尿病患者的血糖控制、诱导体重下降并降低胰岛素的需求剂量。研究者评估了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽添加到胰岛素中用于治疗超重的1型糖尿病成人患者的有效性和安全性。

　　方法：研究者在Steno糖尿病中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（丹麦根措夫特）。18岁或以上的1型糖尿病患者，血糖控制不佳（HbA1c＞8%[64mmol/mol]）和超重（BMI大于25kg/m2）被随机分配（1：1）接受胰岛素治疗联合利拉鲁肽或安慰剂（生理盐水），每日一次皮下注射。以区组为4进行随机。治疗分配对研究者和患者设盲。治疗持续24周，利拉鲁肽的开始剂量为0.6mg/d，1周后增加到1.2mg/d，再一周为1.8mg/d。研究者可以自由裁量剂量递增的时间间隔是否可以延长。主要终点指标是从基线到24周HbA1c的变化。次要终点为低血糖事件、血糖变异性、血糖波动、胰岛素剂量、体重、餐后血浆胰高血糖素和GLP-1浓度、胃排空、血压、心率、病人报告结局的测量，低血糖时间、接近正常血糖、高血糖、空腹血糖、平均血糖和胆固醇的改变。通过使用混合模型进行有效性分析，只要患者参与研究就会使用其数据。在意向治疗人群中进行安全性分析，包括所有接受最少一次随机分配的研究药物的患者。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT01612468。

　　结果：在2012年7月10日至2014年5月30日期间，研究者共纳入了100例1型糖尿病患者，50例接受利拉鲁肽，50例接受安慰剂。利拉鲁肽组4例患者和安慰剂组6例患者在24周前停止治疗。治疗结束时，自基线HbA1c的变化组间无显著性差异（利拉鲁肽组为？0.5%，95%CI？0.8～？0.4[–6.0mmol/mol，95%CI？8.7～？4.4]，安慰剂组为？0.3%，？0.6～？0.2[–4.0mmol/mol，？6.6～？2.3]；组间差值？0.2%[–0.5～0.1；2.2mmol/mol，？5.5～1.1]，P=0.1833）。利拉鲁肽组低血糖事件的数量减少，发生率比为0.82（95%CI0.74～0.90）。然而，研究者发现血糖波动没有变化（连续整体血糖净作用利拉鲁肽组为从10.3[95%CI9.8～10.8]至9.9[9.2～10.6]，安慰剂组为10.2[9.7～10.7]至9.7[9.1～10.3]。与安慰剂相比，注射胰岛素（差？5.8IU，95%CI？10.7～？0.8，P=0.0227）和体重（差6.8kg，95%CI？12.2～？1.4，P=0.0145）均降低。利拉鲁肽组心率增加，两组的差值为7.5bpm（95%CI2.8～12.2，P=0.0019）。两组间餐后血浆胰高血糖素和GLP-1浓度没有差异（治疗结束时组间差异：胰高血糖素为？408mmol/L每240min[95%CI？941～125，P=0.1309]，GLP-1为？266mmol/L每240min[–1034～501，P=0.4899）]。利拉鲁肽治疗3周后胃排空延迟（19.9min，95%CI0.8～39.0，P=0.0412），但治疗24周后没有发现差异，（？1.5min，20.？5～17.6，P=0.8793）。病人报告结局测量，只有可以感知的低血糖的频率两组有差异，安慰剂组较高，两组间差值为？0.6（95%CI？1.1～？0.07，P=0.0257）。利拉鲁肽与更频繁的恶心（利拉鲁肽组29[58%]vs安慰剂组5[10%]）、消化不良（利拉鲁肽组11[22%]vs安慰剂组1[2%]）、腹泻（利拉鲁肽组10[20%]vs安慰剂1[2%]）、食欲下降（利拉鲁肽组7[14%]vs安慰剂组0）、呕吐（利拉鲁肽组7[14%]vs安慰剂组1[2%]）。

　　结论：在1型糖尿病患者中，肥胖和血糖控制不佳，胰岛素加安慰剂与胰岛素加利拉鲁肽治疗HbA1c降低没有显著差异。利拉鲁肽与低血糖事件、注射和总胰岛素剂量和体重降低相关，与增加心率相关。