“精准”的个体化治疗追求治愈更多肝炎患者 ——2015年欣峰会圆满落幕

　　2015年8月22日~23日，欣峰会在北京隆重举行。来自全国各地的300余位临床及诊断领域的专家学者出席盛会。与会专家在“精准医疗”的时代背景下，从乙肝与丙肝的最新指南着眼，着重探讨聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）个体化治疗在乙肝与丙肝领域的价值。

　　中国是一个肝炎大国，丙肝感染者接近1000万,乙肝病毒携带者9000万，分别占全球感染人数的10%和25%。近10年来我国对病毒性肝炎的防控已取得很大成效，但仍面临诸多问题，如我国目前的丙肝诊断率和治疗率与发达国家比仍很低，国内外推荐的一线乙肝治疗药物的普及性尚待提高。而PEG-IFN作为权威指南推荐的丙肝与乙肝的一线治疗用药，是实现“治愈”的优选治疗方案，个体化地运用好PEG-IFN对我国肝炎防控至关重要。

　　从精准医疗时代看慢乙肝个体化治疗

　　精准医疗助力实现慢乙肝临床治愈

　　慢性乙型肝炎（简称“慢乙肝”）严重威胁患者生命健康，2015版亚太肝病学会（APASL）指南将HBsAg清除作为慢乙肝的理想终点，停药后持久的乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换为满意终点，治疗期间的乙肝病毒脱氧核糖核苷酸（HBVDNA）持续抑制仅为可接受的终点。

　　基于治疗终点的变化，在临床上，乙肝的治疗策略从无限期治疗转换为更多关注有限疗程，同时追求停药后持久应答与临床治愈。停药后持久应答的关键在于实现免疫控制。因此，APASL指南强调，相比核苷类似物（NUC）需长期治疗，当治疗旨在通过有限疗程实现停药后持久应答时，Peg-IFN更适合作为一线治疗。随着2015年1月美国总统奥巴马提出“精准医学计划”，全球医疗正式进入“精准医学”时代，其目标为针对每一位患者的具体病情，精确地应用恰当的治疗方法。

　　目前慢乙肝的相关血清学检测技术已应临床需求不断发展，为精准的个体化治疗奠定了良好基础。以ElecsysHBsAg定量检测为例，其方便准确的检测、更宽的检测范围可覆盖重要临床决策点。研究结果显示，HBsAg定量水平的改变与免疫控制及HBsAg清除密切相关。因此，在临床实践中，HBsAg定量检测已成为慢乙肝抗病毒治疗，尤其是PEG-IFN治疗的疗效预测工具，基线、治疗期间、治疗末的HBsAg定量检测结果能有效指导治疗方案选择与调整，实现精准的个体化治疗，最大化PEG-IFN疗效，增加HBsAg清除的机会。

　　PEG-IFN个体化治疗帮助初治患者走上治愈之路

　　临床治愈是慢乙肝治疗的理想终点，不过目前抗病毒治疗HBsAg清除率较低，追求停药后持久的HBeAg血清学转换，在此之上进一步追求临床治愈是治疗的当务之急。获得停药后持久应答的一线治疗方案为PEG-IFN治疗，根据我国的临床现状，慢乙肝患者，尤其是基线具优势的患者应优先采用PEG-IFN治疗。另外，在治疗开始后根据HBsAg定量精确判断、及时调整治疗方案与疗程，能最大化PEG-IFN疗效，增加患者临床治愈机会。

　　对于基线具优势患者的特征，NEPTUNE研究结果已证实，丙氨酸氨基转移酶（ALT）5~10×正常值上限（ULN）且HBVDNA<107copies/ml的慢乙肝患者，接受PEG-IFNα-2a治疗48周停药后24周，HBeAg血清学转换率超过60%。

　　PEG-IFNα-2a治疗慢乙肝Ⅲ期临床研究的回顾性分析结果显示，PEG-IFNα-2a治疗后24周HBsAg定量<1500IU/ml者，治疗48周停药后24周HBeAg血清学转换率超过50%,HBsAg清除率约为20%；NEPTUNE研究的结果显示，治疗末HBeAg血清学转换且HBsAg<1000IU/ml和<100IU/ml的患者，治疗48周停药后24周HBeAg血清学转换且HBVDNA<105copies/ml的患者比例分别为79%和92%。

　　基于这些研究结果，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》推荐，对于应答好的患者，即治疗24周HBsAg定量<1500IU/ml者，坚持PEG-IFN治疗追求HBsAg清除；治疗24周部分应答者也不应放弃，通过联合治疗可改善应答。

　　周（Zhou）等的研究结果验证了这一策略的价值，证实在临床实践中应用RGT策略可提高PEG-IFNα-2a的疗效。该研究根据12周、24周HBVDNA与HBsAg定量水平将患者分为早期应答者与非早期应答者，比较个体化治疗（SOT）和48周标准治疗（ST）的疗效差异。结果显示，相比ST，根据患者应答情况分别给予48周治疗或延长治疗（ET）、联合阿德福韦酯（ADV）治疗的SOT能够提高PEG-IFNα-2a的总体疗效，其中非早期应答者在优化治疗后HBeAg血清学转换率提高至接近40%。

　　PEG-IFN帮助NUC经治患者重获临床治愈机会

　　我国有大量慢乙肝患者正在接受NUC药物治疗，然而研究显示，即使在HBeAg血清学转换并经巩固治疗后停药，慢乙肝患者的复发率仍约达90%。PEG-IFN治疗是帮助NUC患者摆脱长期治疗，重获临床治愈机会的治疗选择。近年来OSST、NEWSWTICH等一系列中国人群大规模研究结果提示，PEG-IFN序贯治疗NUC经治患者尤其是优势患者可提高治愈率，治疗中配合HBsAg定量可指导个体化治疗、有效预测结果、减轻患者经济负担。

　　NEWSWITCH中期研究结果与针对中期研究结果的回顾性分析分别发表于2014年美国肝病研究学会（AASLD）年会与2015年欧洲肝病研究学会（EASL）大会。上述研究具有重要的理论和实践价值，即说明PEG-IFN治疗NUC经治患者可实现HBsAg清除。该研究是一项以HBsAg清除为主要终点的相关研究，结果显示，对于NUC治疗后HBVDNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量<1500IU/ml者，接受PEG-IFN序贯治疗48周HBsAg清除率约30%，这类患者如治疗24周HBsAg定量<200IU/ml，48周HBsAg清除率可提高至50%。

　　除序贯治疗之外，NUC经治患者加用PEG-IFN的联合治疗也逐渐成为新的热点：2015年《抗菌物和化学治疗》（AAC）杂志全文发表了我国专家开展的NUC经治患者加用PEG-IFN治疗的研究结果，即在NUC治疗后HBVDNA低于检测下限，HBeAg未清除但<200S/CO者，加用PEG-IFN可提高HBeAg血清学转换率达60%。

　　加用PEG-IFN的方案受到权威专家的重视，骆淑芳（AnnaLok）等在2015年《肝脏病学》（Hepatology）杂志上发表的文章称，初始NUC治疗随后加用PEG-IFN治疗似乎是最合理的联合治疗方案。这主要是考虑NUC治疗能够耗竭T细胞，在此之后加用PEG-IFN加速降低肝内与循环中的病毒抗原，提高天然免疫应答能力。2015年APASL指南首度提出，在降低病毒载量后加用PEG-IFN治疗具有前景。