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β2受体激动剂在儿童哮喘的应用:虽有效,要联用

2018-03-12 来源:健客社区  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:SABAs是急性支气管收缩时首选的急救药物,并对EIB提供保护作用。SABAs在5分钟内激活β2AR,支气管扩张效应持续4-6h,LABAs支扩效应则可达12-24h4。
述评|β2受体激动剂在儿童哮喘的应用:虽有效,要联用
 
2018-03-0919:10来源:丁香园作者:常州市第一人民医院王永清教授
 
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β2受体(β2AR)激动剂广泛应用于儿童哮喘等的治疗,但其副作用及安全问题也始终被关注。一则临床研究Meta-分析指出,看起来LABAs相关严重不良事件在4-11岁年龄组最高2。KerstenETG等从三方面综述了β2激动剂治疗儿童哮喘的相关问题3。
 
一β2激动剂的药理学
 
β2AR广泛分布于气道平滑肌细胞(每个细胞上有30000到40000个受体),也可见于肺上皮细胞、内皮细胞及如肥大细胞的炎症细胞4,β2AR在整个呼吸道中随分级越细分布密度越高,在小气道及肺泡区则达最高水平4。
 
SABAs是急性支气管收缩时首选的急救药物,并对EIB提供保护作用。SABAs在5分钟内激活β2AR,支气管扩张效应持续4-6h,LABAs支扩效应则可达12-24h4。
 
二对规律应用β2激动剂的担忧
 
几乎没有证据支持成人哮喘时SABAs规律使用,因此仅建议SABAs按需使用。
 
2012年一则有关哮喘儿童(4-17岁)应用福莫特罗及沙美特罗的Cochrane分析,发现规律的LABA/ICS联合治疗较LABA单药治疗可能风险更小5。但另一Cochrane分析报告了福莫特罗联合ICS较单一ICS治疗成人哮喘有相关死亡升高的趋势,在儿童有非致死严重不良事件升高(RR1.62,95%CI0.80-3.28)6。
 
三规律应用β2激动剂增加不良事件的可能机制
 
β2激动剂规律应用增加不良事件的机制,可能有掩盖了患者对哮喘恶化的感知,β2AR脱敏及下调、促炎作用及药物-遗传的相互作用。
 
β2AR脱敏和下调导致对β2激动剂的支气管保护和扩张作用的耐受。失去支气管保护可能会使儿童对变应原、运动、气道感染及非特异性刺激时,更易哮喘急性发作。而缺乏β2激动剂的支气管扩张作用,则在哮喘急性发作时,SABA的急救治疗会失败,如此SABA剂量增加则致更多受体下调。
 
从理论上说,糖皮质激素(GCS)刺激β2AR的基因转录,可弥补β2受体下调7。无论全身用GCS8或单次大剂量ICS(1.6mg布地奈德)9均能逆转支气管扩张药的耐受。但在临床研究中,即使联合应用常规剂量的ICS,也会发生β2激动剂支气管保护作用的耐受10-12。
 
在体外,纯合子Arg16基因型受体更易发生同源性脱敏及受体下调13,这可解释Arg16纯合子更会发生β2激动剂耐受。在儿童,每天应用沙美特罗的1182名(13-22岁),Arg16纯合子型急性发作的风险增高14。与Gly16纯合子相比,597例4-12岁Arg16纯合子型口服GCS及看急诊的风险增加15。

述评
 
β2激动剂(包括SABAs,LABAs)是缓解哮喘中支气管平滑肌收缩的决定性药物,其支气管扩张作用多数迅速且持久,临床广泛应用已数十年。主要用于各型各级哮喘急性发作时的缓解治疗,低龄儿童疑似哮喘(含咳嗽变异性哮喘)的诊断性治疗,运动诱发支气管收缩(EIB)的预防及治疗等。
 
SABAs仍是首选的按需治疗的支气管扩张剂。但无论作为急救或维持治疗,若不联用糖皮质激素(ICS,等),长期规律应用SABAs或/和LABAs均会对哮喘控制产生不良影响。所以应避免长期LABAs单一疗法,同时也要强调避免SABA单次大剂量以及每日即使小剂量的给药方案。有报告规律应用4周沙丁胺醇后,其支气管扩张效应降低20%,而若SABA等真的需要每日给药,恰恰说明哮喘的诊断或治疗有不准确不恰当的可能;如确定哮喘,则提示控制不良,应尽快调整治疗方案(升级)。
 
GCS可刺激β2AR的基因转录,弥补β2受体下调,对β2AR有增敏作用,同时,GCS和β2激动剂联用可降低彼此用量,延长使用时限。有研究对6-17岁低剂量ICS不能控制的儿童哮喘,ICS/LABA升级方案的疗效优于ICS/LTRA(P=0.002),及ICS加倍方案(P=0.004)16。但目前尚无如何平衡规律应用LABA/ICS效益-风险的共识,尤其在12岁以下,所以目前的指南推荐用于>6岁儿童哮喘升级治疗的选择之一。若能结合精准医学的手段,筛选出ICS/LABA应用不良事件增加的基因型,则将有助于哮喘病人的个体化精准治疗。
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