二甲双胍抗癌：一个不该只用来“爆眼球”的话题

2018-01-05 来源：医脉通内分泌科标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤

摘要：诞生于60年前的口服降糖药二甲双胍近十年来再次“枯木逢春”，不仅成为科学界研究的热点，也不断成为各大媒体追逐的“爆眼球”资料库。

　　诞生于60年前的口服降糖药二甲双胍近十年来再次“枯木逢春”，不仅成为科学界研究的热点，也不断成为各大媒体追逐的“爆眼球”资料库。

　　与其它降糖药不同的是，对二甲双胍的兴趣不再仅仅局限于糖尿病领域，而是扩展到其它各个医学领域，妇产科（多囊卵巢综合症，PCOS）、消化科（非酒精性脂肪肝）、传染科（HIV相关代谢性疾病）、老年科（抗衰老）、肿瘤科（抗癌）、心内科（心血管获益）等等。无怪乎，在老百姓心目中已然成为当仁不让的“神药”！

　　现在只要国外学术期刊每发表一篇二甲双胍的研究，几乎第二天就能在中国各种媒体上找到，效率之高令人咂舌！而且题目非常具有爆炸性，其中最热门的话题之一是：二甲双胍能抗癌！

　　Nature：解开糖尿病药物二甲双胍抗癌之谜（生物360，2014-03-18）

　　Cell重磅证据：“神药”二甲双胍“抗癌之谜”被破解！（生物探索，2016-12-19）

　　Nature：研究发现二甲双胍抗癌的直接证据（生物谷，2014-03-17）

　　武大学者发现百年前老药可抗癌（武汉晚报，2014-03-26）

　　降血糖“百年神药”秘密被发现（厦门日报，2016-10-12）

　　新思路：二甲双胍联合抗癌疗法（中国生物技术网，2016-12-29）

　　这些标题，很容易令老百姓认为：二甲双胍可以防癌治癌，机制已经清楚了，2014年就被破解了，2016年再破解一次，不知后面还会破解几次……事实真的如此吗？

　　糖尿病专业出身的糖主，自然不能满足于这种自嗨模式，于是颇费了点功夫想把二甲双胍抗癌这事搞清楚点，特别是下面几个问题：

　　“抗癌“的意思是预防癌症，还是治疗癌症？还是两者都包含？

　　是能防或治所有的癌症吗？还是只是部分癌症？

　　在糖尿病患者中“抗癌“，还是对非糖尿病患者也能“抗癌”？

　　糖尿病患者的防癌：即在糖尿病不合并癌症的患者中，能降低癌症发生风险吗？

　　糖尿病患者的治癌：即在糖尿病合并癌症的患者中，能改善患者结局或延长患者生存期吗？

　　非糖尿病患者的治癌：即在无糖尿病的癌症患者中，能改善患者结局或延长患者生存期吗？

　　1.2型糖尿病与癌症

　　2型糖尿病和癌症，似乎风马牛不相及的两个疾病，却又存在千丝万缕的联系。执行可以同时影响两种疾病的治疗策略，一举两得，何乐而不为？

　　都属于最常见的致死病因，发病率在全球都呈上升趋势，带来巨大的经济和社会负担。

　　存在一些共同的风险因素，包括年龄、肥胖、性别、缺乏锻炼、吸烟、饮食、酒精等。

　　糖尿病患者比非糖尿病者的癌症风险高1.2-2.0倍，而20%的癌症患者合并糖尿病，因为癌症筛查率较低、诊断较晚或治疗偏保守，往往预后更差。

　　越来越多的研究显示，2型糖尿病与一些癌症如结直肠癌，肝癌，胰腺癌，肾癌以及子宫内膜癌的发病率升高相关，在乳腺癌方面有争议。前列腺癌是个特例，风险反而降低。

　　2型糖尿病患者的高胰岛素血症及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、高血糖及炎症可能增加某些肿瘤的发生风险。

　　观察性流行病学研究和基础研究提示，糖尿病与癌症的关联又受到不同降糖药的影响：胰岛素和胰岛素促泌剂从理论上讲可能因为高胰岛素血症而激活胰岛素及IGF-1而刺激肿瘤生长；TZD类药物在肿瘤风险方面的结果是矛盾的，可能无关或保护或有害；二甲双胍不存在任何促发肿瘤的机制因素，而且在大量基础和观察性临床研究中表现出一定的抗肿瘤作用，这正是本文要去探讨的。

　　2.二甲双胍抗癌的可能机制

　　二甲双胍抗癌机制是最容易被热炒的，尽管也许媒体编译者也不太明白，多数读者也不明白，但又何妨呢？也许大家需要的只是标题的火辣。被炒作的研究原文本身的确多有建树，但也只是阐明了机制中可能的某重要环节。需要澄清的是，二甲双胍抑制肿瘤的确切机制并不明确，概括来说可分为两个方面：

　　直接效应，包括：激活AMPK/mTOR途径，抑制癌细胞增殖；抑制线粒体活性，降低癌细胞能量供应，限制核孔分子运输；调节miRNAs，诱导细胞衰老；诱导细胞周期停滞；增加肿瘤攻击性免疫细胞数量。

　　间接效应：二甲双胍可以改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症，导致胰岛素受体-PI3K-mTOR信号转导途径活性降低，胰岛素及IGF-1作用抑制，有助于减少肿瘤风险及死亡率。但胰岛素浓度的降低并不对所有肿瘤都有效应。如生长抑素类似物可以小幅降低胰岛素浓度但并没有带来乳腺癌的临床获益，当然大幅降低的结果如何还不清楚。另外，IGF-1受体抑制剂ganitumab的3期研究也未能改善转移性胰腺癌生存率。

　　直接和间接机制的比重尚不清楚，很可能因癌症类型或分期不同而不同。如果直接机制占据主要作用，那其抗癌作用将更可能扩展到无高胰岛素血症的非糖尿病患者。否则，获益可能局限于糖尿病患者中了。

　　3.双胍类药物抗癌研究大事记

　　1971年：前苏联学者Dilman最早推断双胍类药物可能是一种抗衰老及抗癌药物，并展开一系列动物研究。

　　1974年：Dilman首次在雌性大鼠中证实了苯乙双胍（即降糖灵）对乳腺癌的抑制作用，后又在结肠癌和肾癌等证实了该作用。

　　1974~1985年，双胍类抗癌作用的研究掀起一波小高潮。1977年开始，苯乙双胍由于乳酸酸中毒风险黯然退市。

　　1985~2004年：受苯乙双胍退市的影响，双胍类抗癌作用几乎为遗忘殆尽。

　　2005年又成为一个转折点，二甲双胍正式成为主角。英国Evans在一项大型病例对照研究中首次发现二甲双胍可以降低乳腺癌风险后，对该问题的研究呈现“井喷”态势，目前仍在持续发酵。

　　目前在www.clinicaltrials.gov网站上注册登记的二甲双胍癌症相关的研究已超过200项，内容涉及二甲双胍作为辅助或新辅助化疗药物或传统化疗的增敏药物等内容。

　　4.二甲双胍在糖尿病患者中的癌症预防

　　随机对照研究（RCT）固然是评估二甲双胍对癌症风险影响的理想方法，但基于以下原因RCT并不现实：糖主认为最重要的原因是，癌症的发生非常缓慢，有说服力的RCT必需上万例患者及数年随访，而二甲双胍作为缺乏专利保护的老药，药厂对其新适应症的投入并不积极，仅靠学术界的资金很难支撑大型RCT；另外，糖尿病患者的状况、癌症风险、药物调整及联用也非常不同，确定入选标准和干预细节令人头疼。

　　因此，在缺少RCT的情况下，易获得的疾病管理资料库及电子医学记录对于研究者就非常有吸引力。2005年后，大量观察性研究分析了二甲双胍在2型糖尿病患者中的总体或单个癌症风险的影响，绝大多数支持了其预防作用，举例：

　　Currie等的最大型观察性研究分析了超过6万名糖尿病患者，显示应用胰岛素或胰岛素促泌剂的患者更易发生实体瘤，而二甲双胍与结肠癌及胰腺癌风险降低相关，但没有影响乳腺癌及前列腺癌。

　　Mantzoros等的一项超过7000例患者的横断面及前瞻性研究显示，应用二甲双胍的糖尿病患者癌症风险比非糖尿病者有较低的发生倾向，而其它口服药联合方案及胰岛素方案则分别有高达两倍及四倍的高风险。

　　尽管多数研究提示了二甲双胍对2型糖尿病患者的癌症预防作用，但也有少数研究并不支持，如两个大型RCT研究（ADOPT和RECORD）的事后分析。

　　结果的差异暴露出相关观察性研究的方法学软肋，尽管都做了部分干扰因素的调整，也不能排除对二甲双胍获益夸大的可能：

　　观察性研究没有严格的入选标准，患者糖尿病病程、年龄、体重、血糖控制情况不同。二甲双胍的用药也没有一致要求，剂量、疗程、联合用药及转换也差异显著。数据多来源于自我报告、问卷及处方记录等非直接途径，随时改变的血糖控制及BMI等数据非常难以收集，这对于与糖尿病和肥胖密切相关的癌症来说影响较大。

　　肿瘤形成是个非常缓慢的过程，想要观察到效果，需要持续暴露于某一有效剂量。常用的降糖剂量是否是预防癌症的最佳剂量呢？在药物暴露时间上可能需要数年。

　　观察性研究中，二甲双胍通常是与其它降糖方案进行比较的。因此很难说二甲双胍的获益是本身抗肿瘤效果，还是与其它降糖药可能的促肿瘤作用叠加的结果。

　　二甲双胍常被用在糖尿病病程较短且没有禁忌症的患者（如排除了高龄、肝或肾功能不全的患者），而胰岛素可能在癌症高危患者中更常用。

　　5.二甲双胍在糖尿病患者中的癌症治疗

　　糖尿病患者中，二甲双胍对癌症的预防作用不能推导出对已患癌症的治疗作用。两者的抗癌机制及需要的药物剂量都可能有非常大的差异；不同患者在癌症类型、病理分期、治疗手段等方面均有明显差异，对他们进行治疗结局差异的分析难度较大。

　　从2009年开始，在糖尿病合并癌症患者中进行的一系列回顾性研究显示，二甲双胍可能改善临床结局，并有希望成为化疗或靶向治疗的新辅助用药。由于单个研究针对的多是某一癌症，而且它们之间从设计到结果都差异较大，因此简单的罗列意义不大，尽管每一篇都足以成为“爆眼球”的快讯，但研究碎片离真相的距离还很远，而荟萃分析具有重要的参考价值。

　　一项纳入20项研究13008例合并2型糖尿病的癌症患者的荟萃分析显示。与其他降糖治疗相比，二甲双胍在总体生存率（HR0.66;95%CI:0.55–0.79）及癌症相关生存率（HR0.62;95%CI:0.46–0.84)方面均有获益，而且该结果在亚洲人群和欧美人群同样适用。平衡掉研究间的异质性后，胰腺癌和结肠癌死亡风险明显降低，但在肺癌中则没有获益。结果令人欣喜，但作者也清醒地认识到结果偏倚的可能性：

　　一些资料因作者判断可能导致偏倚而被排除，但它们几乎都是支持获益的，因此即使包含进来，结论不会改变。

　　大多数纳入研究都是设计有明显差异的回顾性研究。但排除少数没有进行混淆因素调整的研究后，结论没有改变。

　　很可能存在发表偏倚（因阳性结果的文章易发表而造成的结果偏倚），但应用保守的统计学方法校正后，结论没有改变。

　　二甲双胍的获益多是跟其它降糖药相比的，最终获益应该是其降低的风险与其它药物增加风险叠加的结果。

　　将患者分为暴露或非暴露二甲双胍可能过于简单，因为绝大多数患者病程中应用过多种降糖药。也很难确定获益需要的最小暴露时间及剂量，几乎没有研究能提供剂量-效应信息。

　　因此总体来看，二甲双胍在改善合并糖尿病的癌症患者的预后方面有较高的可靠性。但与癌症预防相同，目前治疗方面的证据也基本来源于回顾性研究，因此还需更多设计严密的高质量研究来证实。

　　6.二甲双胍在非糖尿病癌症患者中的治疗

　　糖尿病患者抗癌作用的研究也不能推论到非糖尿病患者，因为后者不存在二甲双胍降低胰岛素水平抗癌的间接机制，其抗癌效果可能弱于糖尿病患者。因此，需要专门在非糖尿病患者进行研究。由于二甲双胍没有非糖尿病患者适应症，不可能有回顾性资料供分析，RCT也就成为必然选择。目前一系列研究正在进行中，个别研究结果已发表。

　　近期日本的一项小型随机化探索研究中，非糖尿病患者应用小剂量二甲双胍（250mg/d）一个月就可以通过抑制细胞增殖而减少癌前病变标志物——异型隐窝灶（ACF）的形成。

　　但一项纳入121例晚期非糖尿病的胰腺癌患者的随机双盲、安慰剂对照2期研究显示，与吉西他滨和厄洛替尼联用，二甲双胍与安慰剂两组之间6个月生存率和总体生存时间都没有差异。研究者认为，阴性结果的主要原因是糖尿病治疗剂量很难在肿瘤组织达到足够浓度。体外研究抑制肿瘤的药物浓度与人体降糖剂量的药物浓度相差千倍。更高浓度可能有更强效果，但可能导致不可接受的不良反应。何种剂量可以在体内达到抗癌治疗效果呢？不清楚！尽管该结论还不能延推至其它肿瘤，但令人失望的结果还是给相关研究敲响了警钟。

　　目前在研的研究主要有两个方向，一是看二甲双胍在癌症预防或治疗方面的有效性，安全性以及剂量探索；少数I期研究探讨二甲双胍在不同癌症中的有效性及剂量。这些研究的价值在于：

　　二甲双胍的直接和间接效应的区分对于优化获益至关重要，在非糖尿病的癌症患者中进行的研究，将突出其内在的直接抗肿瘤作用；

　　二甲双胍获益的直接临床标志物的识别非常重要，将有希望了解哪些患者最可能获益；

　　剂量探索研究将有利于了解达到抗癌效果需要的剂量，不良反应是否可以接受；

　　在不同癌症中与不同的化疗或靶向治疗进行联用的研究，将有助于了解二甲双胍是否对某些类型的癌症更有效，与哪些抗癌方案联用有协同作用。

　　尽管在研项目非常多，但也有一些研究处于暂停或终止状态，显示了希望与困难并存的现状。比如一项规模最大的计划募集3582名早期非转移性乳腺癌患者的随机化、多中心3期研究(NCT01101438)从登记到现在6年过去了仍然没有患者入组，原因不详。另一项研究(NCT01167738)计划观察82例转移性胰腺癌患者的研究因担心毒性作用已终止。