2017 ADA值得期待的六大热点(2)：对利拉鲁肽心血管获益的理解，能更深入一些吗？

　　LEADER研究最新研究数据将要在本届ADA年会公布，又将为我们带来哪些惊喜呢？研究概况提前了解一番。

　　去年美国ADA年会公布了LEADER研究（LiraglutideEffectandActioninDiabetes:EvaluationofCardiovascularOutcomeResults-ALongTermEvaluation；NCT01179048）初步研究结果。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净（EMPA-REG研究）之后第二种被随机对照试验证实能够带来心血管获益的降糖药物。

　　本届年会将发布有关该研究心血管终点的最新分析以及有关利拉鲁肽临床疗效、代谢疗效及安全性终点的最新分析结果。

　　LEADER研究是在非洲、亚洲、北美及南美地区32个国家开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床试验，旨在评估利拉鲁肽对2型糖尿病患者心血管事件的长期影响。

　　LEADER研究共纳入9340例2型糖尿病患者，随机分为两组，标准治疗联合皮下注射利拉鲁肽（最大剂量1.8mg/日，n=4468）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=4672）。

　　纳入标准包括：①确诊2型糖尿病；②年龄≥50岁并伴心脑血管或外周血管疾病或慢性肾衰、慢性心衰或年龄≥60岁并伴其他血管危险因素；③参与者HbA1c≥7%；④参与者未接受降糖药或≥1种口服降糖药治疗，或接受NPH或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗联用或不联用口服降糖药。

　　排除标准包括：①1型糖尿病患者；②筛查前3个月内接受胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及普兰林肽、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的患者；③基线筛查前3个月内接受除NPH或长效胰岛素类似物或预混胰岛素以外的其他类型胰岛素治疗的患者。

　　研究参与者基线特征如下：平均年龄64.3岁，男性占64.3%，糖尿病病程12.7年，体重指数32.5kg/m2，平均HbA1c为8.7%，既往有明确心血管病史者占81.3%，接受胰岛素治疗者41.8%，既往有高血压病史者占90%。

　　主要复合终点为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位数随访时间3.8年。次要终点为从随机分组到首次发生扩展的复合心血管结局终点事件、全因死亡、扩展的复合心血管结局终点的单独成分的时间。

　　利拉鲁肽显著降低主要复合终点风险

　　●使主要心血管风险显著下降13%（P=0.01），心血管死亡风险显著降低22%（P=0.007），且不增加因心衰住院风险。全因死亡率分别为8.2%与9.6%（P=0.02）；两组间非致死性心肌梗死、非致死性卒中与因心衰住院风险无统计学显著性差异。

　　●显著改善T2DM患者血糖、体重、血压、血脂等多重代谢及心血管危险因素；同时与安慰剂组相比，利拉鲁肽治疗组微血管事件（肾脏与视网膜病变）发生率降低16%（P=0.02）。

　　●HbA1c低0.4%，体重低2.3kg，收缩压降低1.2mmHg但舒张压升高0.6mmHg，平均心率增加3次/分。

　　●低血糖风险显著降低20%，重度低血糖风险显著降低31%。

　　●任何不良事件（P=0.12）、严重不良事件（P=0.51）和重度不良事件（P=0.51）发生率均相似。因严重不良事件而导致停药的患者比例显著较低（4.1%vs5.2%，P=0.01）。两组间胰腺炎发生率无显著性差异。但利拉鲁肽组患者胃肠道不良反应及胆石症发生率较高。

　　因此，LEADER研究显示，在合并心血管疾病的2型糖尿病患者中，利拉鲁肽与安慰剂相比，可以显著降低主要心血管事件及心血管死亡。但这种获益的机制是怎样的？是否独立于其降糖效果（两组间HbA1c差异0.4%）？与体重降低及其它危险因素的相关关系如何？这些都有待进一步分析澄清。

　　我们期待6月9日~13日召开的第77届ADA年会上公布更进一步的详细数据，这也有助于我们更深入认识包括利拉鲁肽在内的GLP-1激动剂的确切作用机制及其临床应用价值。