当痛风遇上急性心梗

　　临床工作中常常遇到AMI支架术后合并痛风急性发作的患者，每每看到患者忍受痛苦，大夫们就伤透了脑筋，然后“陷入沉思”。

　　随着经皮冠脉介入（PCI）治疗技术的发展及患者对急性心肌梗死（AMI）再灌注治疗认识的提高，植入药物洗脱支架开通罪犯血管使AMI患者从中获得了受益。然而，AMI再灌注治疗后并非进入“保险箱”，后续的规范化药物治疗对患者近、远期预后亦起到了举足轻重的作用，其中包括基础的阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛双联抗血小板治疗至少一年。

　　面对痛不欲生的“痛”、1-7天像“风”一样吹过去了的“痛风”，下面让我们来看看痛风是什么样的鬼。

　　一、痛风

　　痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。痛风的病因和发病机制不十分清楚，但高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。不是所有的高尿酸血症患者最终均出现痛风，血尿酸升高的水平与痛风表现没有绝对的关系，只有少数高尿酸血症患者可出现痛风表现。

　　当尿酸盐结晶沉积于关节后可引起炎症反应，其中肥大细胞、单核细胞、组胺、细胞因子、酶等促炎物质在急性痛风早期炎症中发挥关键作用。

　　二、引起痛风急性发作的心血管药物

　　1.利尿剂如呋塞米、特苏尼、氢氯噻嗪、吲达帕胺等诱发痛风可能的机制是血容量降低，细胞外液浓缩，肾小球滤过率降低，肾小管分泌受抑制，而近曲小管重吸收增加，进而导致了血尿酸的升高。

　　2.小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林（75-300mg）抑制肾小管排泄尿酸而使血尿酸升高。

　　3.降压药物长期口服硝苯地平、尼卡地平、普萘洛尔、替米沙坦会引起血尿酸升高，诱发既往痛风史患者急性痛风发作。并非所有的降压药物均引起血尿酸升高，例如氯沙坦既具有降压效果，又有降尿酸作用。氨氯地平对血尿酸几乎没有影响，此外，β受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔对尿酸影响极小。

　　相对于痛风，以上药物对心血管疾病，特别是急性心肌梗死或心肌梗死后并发症的治疗，心血管疾病的后果更为严重。

　　三、痛风急性期的一般治疗

　　痛风急性期治疗本着急则治标，缓则治本的原则，当务之急应迅速止痛、缓解症状，而非加用降酸药物，否则可能会因血尿酸波动再次诱发并加重关节炎急性期症状。痛风急性期的一般治疗和特殊药物治疗如下。

　　1.营养治疗多饮水（2000ml以上）、低嘌呤、低果糖饮食（尤其是甜味饮料）、避免饮酒、建议喝低脂奶、每天2杯以上咖啡、每日口服500mg的维生素C。

　　2物理治疗在痛风急性发作期，应卧床休息，抬高患肢，局部冰敷以缓解肿痛。切记，不可按摩和热敷，以免加重局部肿胀及疼痛。

　　3.外用乳膏及贴剂扶他林乳膏剂、外贴巴布膏有助于减轻局部疼痛。芬太尼透皮贴剂属于强阿片类药物，其镇痛作用与吗啡相当，由于不经过胃肠道吸收，因此胃肠道反应较轻，出血风险相对较小，一贴作用可以维持2-3天。芬太尼可能会产生心动过缓，因此缓慢性心律失常患者使用本品时应予注意。

　　4.碱化尿液尿酸在碱性尿液中溶解度比在酸性尿液中更高，通过碱化尿液促进尿酸溶解和排泄，有助于缓解急性期痛风症状、防止尿酸性肾结石的形成。尿pH值在6.0以下需碱化尿液；尿pH值在6.2～6.9之间有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出；尿pH值>7.0易形成草酸钙及其他类结石。因此，服用碳酸氢钠片时要定期复查尿液的pH值（维持在6.2～6.5之间）以调整用药，降低尿路结石的风险。

　　四、NSAIDs的药理作用

　　解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。NSAIDs的主要作用机制是抑制花生四烯酸环氧酶，从而抑制致痛物质前列腺素的合成。

　　5-HPETE：5-过氧化氢廿碳烯酸；LTs：白三烯类；PGG2:前列腺素G2；PGI2：前列腺素I2；TXA2：凝血素A2；PGE2：前列腺素E2；PGF2α：前列腺素F2α

　　NSAID药物通过抑制COX减少PG而起到抗炎镇痛的作用，COX有COX-1和COX-2两种亚型。COX-1为结构酶，存在于血管、肾脏和胃，具有生理保护作用，如维持胃肠道黏膜的完整性，调节肾血流量和血小板功能；COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。COX-1是表达在血小板的唯一同工酶，它激活血小板产生的TXA2具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素(PGI2)则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生；正常情况下，TXA2和PGI2处于平稳状态。

　　一般认为，非阿司匹林非选择性NSAIDs(如布洛芬和萘普生等)可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险；而COX-2抑制剂强力抑制COX-2，却不抑制COX-1，导致促血小板聚集的TXA2正常生成、抑制血小板聚集的PGI2生成减少，TXA2/PGI2平衡打破致使血栓事件增加。

　　NSAID药物心血管风险大小为：特异性COX-2抑制剂＞选择性COX-2抑制剂＞非选择性COX抑制剂。由此可见，选择性COX-2抑制剂降低了胃肠道出血风险，但增加了心血管不良事件的风险。

　　五、痛风急性期的特殊治疗

　　根据2016年《中国痛风临床诊治指南》，痛风急性期治疗可供选择的药物有三大类：NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素。

　　1.不宜选择的药物

　　（1）AMI支架术后服用双联抗血小板期间，不宜应用COX—2抑制剂类NSAIDs，如帕瑞昔布、塞来昔布、美洛昔康，否则增加血栓事件。

　　（2）痛风急性发作期，对NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量的秋水仙碱。但秋水仙止痛机制之一是抑制磷脂酶A2而减少PG和LTs（见表1），产生的作用相当于甾体类激素药物，因此秋水仙碱禁用于严重心脏疾病患者。

　　（3）激素类药物通过抑制磷脂酶A2而减少PG和LTs而发挥强大的抗炎作用，但增加血栓事件的发生率，且激素类药物不宜用于AMI急性期。

　　2.建议选择的药物

　　（1）萘普生BMJ的Mate分析、PLOS的Mate分析、Lancet上发表的最新的Mate分析及2016ESC关于NSAIDs心血管安全性专家共识均表明萘普生较其他NSAIDs药物具有最低的心血管风险特性。

　　（2）曲马多为中枢性镇痛药，镇咳效力为可待因的1/2，呼吸抑制作用弱，对胃肠道无影响，亦无明显的心血管作用。

　　（3）哌替啶具有明显的抗M胆碱受体作用，心动过速的患者不宜应用。

　　（4）芬太尼为阿片受体激动剂，能有效提高痛阈，产生强大的镇痛作用；可使外周血管扩张，可能发生低血压，最常见的是直立性低血压。

　　六、NSAIDs的心血管安全性比较

　　以往认为所有NSAIDs均具有相似风险。然而，基于现有研究数据，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心脏病发作或脑卒中风险。美国食品药品监督管理（FDA）回顾了随机临床试验研究NSAIDs相关心血管、胃肠道不良反应事件的Meta分析认为，相比起其他NSAIDs抗炎药物，萘普生的心血管意外风险较低。

　　有关萘普生与阿司匹林在健康人群中药效比较的研究表明，口服500mgbid萘普生持续抗血小板效应和100mgqd阿司匹林基本相当（最后服药剂量的第12hCOX-1抑制率分别为99±0.3%、94±4%）；100mg低剂量阿司匹林对COX-2无抑制作用，而萘普生除抑制COX-1产生抗血小板作用外，亦可抑制COX-2活性减少PGE2生成而发挥抗炎作用（最后服药剂量的第3、12h使COX-2活性分别降低68±18%、62±9%）。因此，口服500mgbid萘普生发挥抗炎作用同时并未产生明显心血管事件风险[1]。

　　选择性与非选择性NSAIDs间心血管风险比较的大型随机试验荟萃分析（145373个受试对象）表明，昔布类和双氯芬酸的心血管事件风险相关（尤其是心肌梗死），而大剂量的萘普生则无此相关性[2]。另一项荟萃分析（116429个受试对象）表明，相比其他NSAIDs药物，萘普生的副作用最小，且与心肌梗死或心血管死亡无关[3]。

　　2016ESC关于NSAIDs心血管安全性专家共识亦表明，萘普生较其他NSAIDs药物具有最低的心血管风险特性[4]。

　　小结：AMI伴痛风急性发作期间，总的治疗原则是解决主要矛盾，治疗心脏的同时应迅速止痛、缓解症状。应用一般治疗方式效果欠佳时，可考虑特殊药物治疗。由于药物选择性特性，没有哪种药物能解决所有问题，而又没有一点不良反应。因此，如因病情确需应用NSAIDs、秋水仙碱、激素类药物治疗痛风急性发作，务必向患者及家属交代可能的出现的出血增加及心血管事件风险。