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SGLT-2抑制剂:控糖不忘心安

2017-11-09 来源:内分泌时间  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:作为一种非胰岛素依赖降糖药物,新型降糖类药物钠-葡萄糖协同转运体-2(Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2)抑制剂通过增加葡萄糖在尿液中的排泄发挥降糖作用。SGLT-2抑制剂的心血管安全性及2015年公布的有关SGLT-2抑制剂心血管获益结果,一直倍受关注。

   降糖药物与心血管风险之间有着错综复杂的关系。在文迪雅安全性标签修改事件之后,FDA从2008年开始要求所有降糖药物在上市前需要进行心血管安全性评价。作为一种非胰岛素依赖降糖药物,新型降糖类药物钠-葡萄糖协同转运体-2(Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2)抑制剂通过增加葡萄糖在尿液中的排泄发挥降糖作用。SGLT-2抑制剂的心血管安全性及2015年公布的有关SGLT-2抑制剂心血管获益结果,一直倍受关注。

 
  SGLT-2抑制剂心血管安全性
 
  达格列净(dapagli?ozin)是最早研发并全球第一个SGLT-2抑制剂,也是目前临床研究证据最多,在心血管安全性评价较为全面的SGLT-2抑制剂。
 
  达格列净已完成的IIb和III期临床研究显示:相比安慰剂,达格列净并不增加主要心血管不良事件(Majoradversecardiovascularevents,MACE)发生率[1](见图-1)。而最近对21个IIb/III期达格列净临床试验进行荟萃分析,结果显示达格列净不仅没有增加MACE风险,而且可能存在潜在的心血管获益[2]。
 
  SGLT-2抑制剂的心血管获益
 
  目前,传统降糖药物虽然能有效控制血糖水平,但对控制心血管相关危险因素作用甚微。而最近公布的EMPA-REG研究结果显示心血管事件高危2型糖尿病患者应用恩格列净(Empagliflozin)能使心血管死亡相对风险减低38%;因心衰住院相对风险降低35%;全因死亡相对风险降低32%;降低主要心血管复合事件发生率和全因死亡率,而且其心血管获益贯穿整个试验过程[3]。其机制可能与SGLT-2抑制剂能有效平稳降糖、减轻体重、降低血压、改善动脉硬化、降低尿蛋白等诸多心血管危险因素有关[3]。
 
  2016年3月18日发表在LancetDiabetes&Endocrinology的一项系统性回顾和荟萃分析研究,则进一步明确了SGLT-2抑制剂对成年2型糖尿病患者心血管事件、死亡和安全性指标方面的获益[4]。
 
  该分析共纳入了6篇监管报告(37525例受试者)和57项已发表试验(33385例受试者),共涉及了7种不同类型的SGLT-2抑制剂。研究发现,SGLT-2抑制剂能够降低主要不良心血管事件、心血管死亡、心力衰竭和全因死亡发生风险。
 
  SGLT-2抑制剂心血管获益的可能机制

  1.SGLT-2抑制剂能有效平稳降低血糖
 
  英国前瞻性糖尿病研究(UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)显示糖尿病患者糖化血红蛋白每降低1%,心肌梗死发生减少14%[5]。同时,另一项前瞻性研究显示发生低血糖的2型糖尿病患者的心血管事件风险则增加2.09倍[6]。SGLT-2抑制剂能有效平稳降低血糖[7-10],一项由中国2型糖尿病人群参与的研究显示:应用达格列净10mg24周,糖化血红蛋白(HbA1c)水平降幅达1.11%,其中中国人群HbA1c水平降低幅度达1.16%,血糖基线较高的患者,如HbA1c≥9.0的患者,达格列净降低HbA1c的幅度高达1.84%,而低血糖事件发生率较低,无严重低血糖事件的报告[11]。
 
  2.减轻体重
 
  现有证据显示肥胖是心血管疾病的独立危险因素,体型肥胖的2型糖尿病患者通过减轻体重能减少心血管事件发生[12]。临床试验数据显示SGLT-2抑制剂能不同程度降低糖尿病患者体重[13,14]。BolinderJ等进行多中心、随机、双盲研究显示,182名平均体重指数31.9kg/m2的糖尿病患者,经过24周服用二甲双胍加达格列净或安慰剂10mg/天,达格列净组体重减轻2.96Kg,而对照组体重仅减轻0.88Kg,当治疗至102周,达格列净组体重减轻达4.54Kg,进一步研究显示总减重量的2/3是体脂,而且达格列净能够改变局部脂肪组织分布[15,16]。
 
  3.降低血压
 
  高血压病是2型糖尿病常见的共患疾病,且血压升高增加心血管疾病风险[17],因此糖尿病合并高血压病患者如能积极控制血压,将获心血管收益。SGLT-2抑制剂可能通过渗透性利尿使基线收缩压和舒张压均有所下降[18-20],达格列净(10mg/天)能降低收缩压1.3-7.2mmHg[19],而基线收缩压大于140mmHg者降压幅度最多达15.1mmHg[21]。
 
  4.减低蛋白尿、延缓肾脏损害
 
  研究显示尿微量白蛋白和肾功能不全是糖尿病患者发生心血管不良事件的危险因素。糖尿病动物模型试验研究显示,SGLT-2抑制剂能有效降低肾小球高滤过、减少蛋白尿[22-24]。临床试验进一步研究显示,糖尿病合并高血压病患者(已应用肾素-血管紧张素受体阻滞剂降压),予达格列净治疗12周后较对照组尿白蛋白/肌酐比值降低达33.2%[25]。其机制可能是SGLT-2抑制剂能通过管球反馈保护、延缓糖尿病肾病进行性损害。
 
  此外,动物试验研究显示,SGLT-2抑制剂能减轻氧化应激,使血管内皮恢复正常化,减轻冠状动脉壁增厚,冠状动脉周围组织纤维化及心脏巨噬细胞浸润。
 
  目前尚不清楚SGLT-2抑制剂带来的心血管获益,除了系改善上述心血管危险因素作用外,是否存在其他未知机制。但是,SGLT-2抑制剂独特的非胰岛素依赖降糖途径所产生的卓越降糖疗效以及减重、降压作用所带来的多重临床获益,无疑将有助于糖尿病综合管理目标的实现。这也让我们期待更多有关SGLT-2抑制剂心血管获益的临床研究。
 
  正在进行的DECLARE研究是一项纳入了中国人群的随机、双盲、全球多中心的临床研究。该研究入组人数超过17000人,将评估达格列净对2型糖尿病患者心血管相关死亡、心肌梗死和缺血性卒中的影响。相信该试验的研究结果将在现有证据的基础上,能进一步证实SGLT-2抑制剂在降低2型糖尿病患者心血管风险方面的有益作用。
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