再议DPP-4抑制剂的心血管安全性

　　6月9日，备受瞩目的西格列汀心血管安全性研究（TECOS）在今年美国糖尿病学会（ADA）科学年会上公布结果，即二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂西格列汀较安慰剂不增加年龄≥50岁且具有心血管病史的2型糖尿病患者的心血管事件（包括因心衰住院事件）风险，再次证实了这一类药物的整体心血管安全性良好。事实上，鉴于之前的两项DPP-4抑制剂心血管安全性研究——EXAMINE和SAVOR-TIMI53研究，领域内专家学者对这一类药物是否具有潜在心衰风险存在担忧，但随着后续研究如EXAMNINE研究亚组分析及此次TECOS研究的发表，无疑为DPP-4抑制剂心血管安全性提供了有力证据，同时也为这一类药物对心衰的影响带来了更多的提示。

　　三项重要研究证实DPP-4抑制剂的整体心血管安全性良好

　　EXAMINE研究

　　该研究[NEnglJMed2013，369(14):1327-35]共纳入北美、南美、西欧、非洲等10余个地区49个国家5380例在过去15~90天内因急性冠脉综合征（ACS，急性心肌梗死或不稳定性心绞痛）而住院的2型糖尿病（T2DM）患者，平均年龄为61岁，平均病程7.1~7.3年，基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平为6.5%~11.0%。受试者在原降糖药物和心血管药物基础上按1︰1比例分别联用阿格列汀或安慰剂，平均随访18个月。主要复合终点为观察期内心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的发生率。

　　结果显示，阿格列汀组和安慰剂组分别有305例（11.3%）和316例（11.8%）患者出现终点事件，两组无明显差异[风险比（HR）=0.96，非劣效性P＜0.001]。阿格列汀也未增加低血糖、肾功能低下或胰腺疾病发生风险。

　　该研究结果表明，在近期发生过ACS的T2DM患者中，阿格列汀与安慰剂相比不增加心血管不良事件的发生风险。

　　SAVOR研究

　　该研究[NEnglJMed2013，369(14):1317-26]在美洲、欧洲及亚太地区（8.3%）共纳入16492例确诊为T2DM并伴有明确心血管疾病（CVD）病史（稳定性冠心病、稳定的心血管疾病或外周动脉疾病，78.3%）或至少具有2个其他心血管疾病危险因素（21.7%）的患者，平均年龄为65岁，糖尿病病程为11.9年、HbA1c水平为8%。受试者按1︰1随机分为沙格列汀组和安慰剂组。研究主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中，中位随访时间为2.1年。

　　分析结果显示，沙格列汀组和安慰剂组分别有613例（7.3%）和609例（7.2%）患者发生主要终点事件（HR为1.00，优效性P=0.99，非劣效性P＜0.001）。

　　该研究结果表明，对有心血管高危风险的T2DM患者，在当前基础降糖方案上联合沙格列汀治疗并不增加心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的风险。

　　TECOS研究

　　该研究在北美洲、拉丁美洲、欧洲及亚太地区（31.1%）共纳入14735例年龄≥50岁、具有心血管病史（心肌梗死病史、冠状动脉重建术、冠状动脉造影显示至少一处≥50%的狭窄、缺血性卒中病史、颈动脉狭窄≥50%的颈动脉疾病、有客观证据的外周动脉疾病）、基线HbA1c为6.5%~8.0%的T2DM患者，随机将其分为两组，在常规治疗基础上，分别接受西格列汀或安慰剂治疗。主要复合终点为首次发生的心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛）。

　　研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组分别为839例（11.4%）和851例（11.6%）患者发生主要终点事件，两组无统计学显著性差异（P=0.65）。

　　本研究表明，与安慰剂相比，西格列汀治疗不会增加不良心血管终点事件发生率，充分证实了西格列汀全面的心血管安全性。

　　再看DPP-4抑制剂对心衰的影响

　　2013年，SAVOR-TIMI53研究公布，其结果显示沙格列汀与安慰剂相比在复合主要终点发生率方面无显著差异，但是可使心衰住院风险增加27%（P=0.007），这一结果引发了人们对沙格列汀甚至DPP-4抑制剂这一类药物对糖尿病患者心衰风险影响的关注。此后，研究者对EXZMINE研究及SAVOR-TIMI53研究进行了后续分析，再加上此次TECOS研究的发表，让我们对DPP-4抑制剂的应用增加了信心。

　　EXAMINE研究后续分析证实阿格列汀不增加心衰风险

　　2015年5月发表在《柳叶刀》[Lancet2015,385(9982):2067-76]的一项研究对EXAMINE研究进行了后续分析，探索了EXAMINE研究人群应用阿格列汀对比安慰剂治疗对T2DM患者心衰及死亡等预后的影响。研究预设的主要心血管不良事件（MACE）研究终点包括：全因死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定性心绞痛而引发的紧急血运重建以及心衰住院，并依据既往心衰史和基线脑钠肽（BNP）浓度对药物治疗与心血管死亡和因心衰住院的因果关系进行了回顾性评估。此外，该研究还分析了N末端前脑钠肽（NT-ProBNP）浓度从基线至6个月时的变化情况。

　　研究中位随访时间为533天，结果显示，阿格列汀组和安慰剂组MACE发生率分别为16.0%和16.5%（HR=0.98，95%CI为0.86~1.12，表）。对于因心衰作为第一事件而住院的发生率，在阿格列汀组为3.1%，安慰剂组为2.9%（HR=1.07，95%CI：0.79~1.46）]。此外，研究的回顾分析结果还显示，即使是有心衰病史的患者，阿格列汀不增加心血管死亡和因心衰住院的复合事件的发生风险（HR=1.00，95%CI为0.82~1.21），且此结果并没有因基线BNP浓度的不同而不同。此外，两组的NT-ProBNP浓度均显著降低，且两组间无明显差异。

　　EXAMINE研究的这一后续分析结果表明，与安慰剂相比，阿格列汀不增加近期发生过ACS的T2DM患者心血管死亡和心衰住院等心血管复合事件的发生风险。对已有心衰病史或心衰标志物BNP异常的患者，阿格列汀同样不增加因心衰住院事件的发生，也不影响患者预后。

　　事实上，我们都知道，糖尿病患者本身心衰风险就会增加，从理论上来说，降糖治疗后应可减少新发的因心衰竭住院事件，但EXAMINE研究的随访时间仅18个月，目前尚不能排除阿格列汀治疗的长期获益。

　　TECOS研究证实西格列汀不增加因心衰住院风险

　　西格列汀是否会增加T2DM患者因心衰住院风险是TECOS研究关键的次要终点，研究结果显示，西格列汀组与安慰剂组因心衰住院的发生率相似（两组均为3.1%，HR=1.00，95%CI为0.83~1.20，P=0.983，图）。这一结果对DPP-4抑制剂的临床应用具有重要意义，其不仅是证实DPP-4抑制剂心血管安全性的力证，同时也否定了之前有学者认为的增加心衰风险为DPP-4抑制剂类效应的猜测。

　　SAVOR研究中沙格列汀增加因心衰住院风险的可能原因分析

　　目前，对于SAVOR研究中沙格列汀增加因心衰住院风险的原因尚不清楚，可能与NT-proBNP水平等相关。有亚组分析表明，沙格列汀组和安慰剂组患者的心衰住院率都随基线NT-proBNP水平升高而升高，最终心衰住院率较高者主要集中于基线NT-proBNP水平最高（333~46627pg/ml）的人群。此外，虽因心衰住院增加，但全因死亡率并未升高，因而心衰住院并未导致更严重的临床后果。

　　目前，DPP-4抑制剂因其良好的降糖疗效及不增加体重和低血糖发生等良好安全性，成为糖尿病治疗的利器，在临床上得到了广泛的应用。众所周知，糖尿病是心血管疾病发生的重要危险因素之一，有效降糖的同时不增加心血管疾病风险是临床实践对降糖药物的基本要求，EXAMINE、SAVOR及TECOS研究一致证实了DPP-4抑制剂这一类降糖药物良好的心血管安全性，为临床医生的治疗选择提供了证据支持。