辩论：2型糖尿病需要三药或四药联合治疗吗？

　　一场关于2型糖尿病患者是否需要接受多药联合治疗的辩论在斯德哥尔摩会展中心Keen厅展开。引人入胜的辩论吸引了众多参会者，整个会场座无虚席，正方Ralph.A.DeFronzo教授和反方T.RPieber教授就这一话题展开了激烈的讨论。

　　正方：Ralph.A.DeFronzo教授

　　——对于2型糖尿病患者，联合治疗是合理的治疗策略

　　来自美国的DeFronzo教授首先列举了一系列证据证实，2型糖尿病是一种复杂的全身性疾病，高血糖可以影响胰腺、肝脏、肾脏、大脑、肠道以及肌肉和脂肪组织等多个器官和组织的功能，没有一种药物可以解决全部的问题，因此，2型糖尿病患者需要接受多药联合治疗，其目的不仅在于降低糖化血红蛋白水平，更重要的是改善这些器官和组织的功能异常。此外，研究还显示，2型糖尿病患者在疾病早期甚至糖尿病前期已经开始出现β细胞功能异常，因此，要尽早开始联合治疗，以避免β细胞功能损害进展。

　　对于2型糖尿病患者的治疗，既往观点（包括ADA、EASD的推荐意见）认为，应首先应用单药治疗，若一段时间之后糖化血红蛋白水平控制不佳则增加一种药物，若一段时间之后糖化血红蛋白仍控制不佳，则再添加一种药物，或应用胰岛素治疗，如此反复。但研究显示，这种治疗方式不仅不能使患者的糖化血红蛋白维持在正常水平，甚至可能持续上升。同时，这种治疗方式并不能延缓β细胞功能恶化。

　　DeFronzo教授以英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果为例，说明相对于持续单药（二甲双胍或磺脲类）治疗，传统治疗方式（二甲双胍起始，效果不佳时添加磺脲类降糖药，之后增加胰岛素）在控制糖化血红蛋白方面并无优势。DeFronzo教授去年发表的一项研究探讨了三药联合治疗（吡格列酮+二甲双胍+GLP-1受体激动剂exentide）是否优于前述的传统治疗方式。结果显示，在控制糖化血红蛋白水平、降低空腹和餐后血糖、降低体重、提高胰岛素敏感性、改善β细胞功能以及低血糖事件发生等方面，生活方式干预结合三药联合治疗均优于传统治疗。

　　因此，2型糖尿病治疗是疾病整体的治疗，而不仅仅是改善高血糖症状；要治疗患者，而不仅仅是血糖。

　　反方：Thomas.RPieber教授

　　多药联合治疗的强化降糖策略并不能改善患者心血管结局

　　来自澳大利亚的Pieber教授首先列举了他认为2型糖尿病患者不需要接受多药联合治疗的原因，其一，严格血糖控制对于2型糖尿病患者心血管事件结局影响甚微；其二，新型降糖药物并不能改善糖尿病患者心血管转归；其三，当前证据提示，糖尿病患者接受多药联合治疗安全性堪忧。之后，Pieber教授分别从这三个方面阐述了自己的观点。

　　强化降糖并不能显著改善糖尿病患者心血管结局

　　Pieber教授谈到了评估强化降糖对2型糖尿病患者心血管改善作用的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）、糖尿病治疗和血管保护行动（ADVANCE）以及退伍军人糖尿病试验（VA-DT），这些研究均未取得理想的效果，甚至可能增加不良事件风险。

　　那么，糖化血红蛋白水平是否越低越好呢？研究1型糖尿病患者血糖控制和全因死亡风险的EURODIAB研究显示，患者的死亡风险与糖化血红蛋白之间呈U型曲线，糖化血红蛋白在8%左右时患者全因死亡风险最低。

　　新型降糖药物不能改善糖尿病患者心血管结局

　　Pieber教授指出，截至目前，新型降糖药物心血管安全性研究均为非劣效性研究，即仅能证明其并不增加2型糖尿病患者的心血管风险，但并不能提示其能使患者在心血管方面获益。即将于本届EASD年会上公布的EMPA-REG或许会带来不同的结果。

　　当然，与传统降糖药物相比，新型降糖药物也有其优势，例如不增加低血糖风险等。

　　强化降糖安全性堪忧

　　Pieber教授用以ACCORD研究因增加患者的全因死亡和心血管死亡而提前中止为例，谈到了强化降糖带来的危害。该研究共纳入1万余例2型糖尿病患者，评估强化降糖（糖化血红蛋白＜6%）是否比标准血糖控制（7.0%~7.9%）更能减少心血管事件发生。结果显示，与标准治疗组相比，强化降糖组糖化血红蛋白水平平均低1.1%，全因死亡和心血管死亡分别增加22%和35%。该研究计划随访5年，在3.5年时因增加全因和心血管死亡而提前中止。这一研究结果的发布一度在学术界引起轩然大波，这提醒人们除了关注血糖，更应关注患者整体状况。

　　最后，Pieber教授总结道，未来的糖尿病治疗研究应更加以患者为导向，更加关注患者发病率、死亡率的下降以及生活质量的改善。

　　专家点评

　　本场辩论的根本出发点在于探讨将血糖长期控制在接近正常水平对糖尿病患者是否有益处。当前的一些临床研究，例如英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和糖尿病控制和并发症研究（DCCT）都显示，早期严格血糖控制不但可以降低微血管病变发生风险，还与大血管病变发生和死亡减少相关。因此在糖尿病早期对血糖进行严格控制是得到循证医学证据支持的。

　　2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，应用一种药物很难长期稳定地控制血糖。如果临床医生在发现患者出现血糖升高时及时添加第二种甚至第三种药物，将可以使患者血糖得到长期满意的控制。但这种理想状况由于种种原因在实际的临床实践中很难实现，人为因素、经济原因和治疗惰性等使患者在通过一种药物不能满意控制血糖时不能及时添加另一种药物，导致患者长期暴露在高血糖状态，进而可增加糖尿病并发症发生的风险。针对此种情况，人们开始考虑早期进行强化降糖治疗，例如同时服用两种或三种口服药，或在服用口服药基础上联用GLP-1受体激动剂等注射药物。这种联合治疗不仅可以使患者血糖在早期得到比较理想的控制，还可以使患者血糖长期维持在比较满意的水平。但这种治疗策略涉及多种药物的组合，临床医生要考虑到有无药物相互作用以及这些相互作用是否会对患者造成降糖之外的不良反应等等。这需要长期的临床试验来验证。

　　本场辩论两位教授各有自己的出发点，正方DeFronzo教授主要阐述了使血糖得到长期满意控制的策略，反方Pieber教授则认为目前还需要证据来证实这种治疗策略不但可以使血糖得到长期满意控制，还应该看到其对糖尿病结局的影响，例如对大血管病变的影响等。这也反映了当前仍需要更多研究来探讨不同的治疗策略对糖尿病患者长期的并发症和心脑血管疾病风险的影响。

　　从临床研究中可以看出，很多患者在早期应用二甲双胍或其他药物单药治疗后，很短时间内就可以使血糖得到控制，但因为没有进行常规的血糖监测，没有在出现血糖升高时及时就诊，或临床医生在患者出现血糖升高时没有采取进一步的强化治疗措施，或因为患者治疗依从性差等原因，往往不能使血糖重新得到满意控制。过去临床应用的降糖药物种类有限，仅有二甲双胍和磺脲类药物，而应用这两种药物进行早期联合治疗药物治疗副作用发生的风险，除了可以引起体重增加外，部分患者在血糖得到控制之后会出现严重的低血糖。目前研发出的一些新型降糖药物如SGLT2抑制剂、DPP－4抑制剂和GLP－受体激动剂不会增加低血糖发生的风险。对于新诊断糖尿病、糖化血红蛋白水平比较高的患者，早期应用两药联合治疗可以使其糖化血红蛋白得到长期稳定的控制，避免在一段时间之后发生治疗失败，再次出现高血糖。至于三药联合治疗，还需要长期临床试验进行验证。