[名刊]接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者自我血糖监测之随机对照试验

　　摘要

　　目的/假设：该研究旨在评估自我血糖监测（SMBG）能否优化接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制（HbA1c）。

　　方法：该前瞻性、随机、开放2×2析因设计研究，从德国糖尿病协会委员所领导的研究中心招募接受常规胰岛素治疗（在应用/未应用口服降糖药的基础上使用基础胰岛素或预混胰岛素）的2型糖尿病患者，将其分为SMBG组（SMBG+组，n=151；每周进行一次SMBG，每次监测四个时间点的血糖谱）与非SMBG组（SMBG–，n=149）进行对比分析，并对测量后HbA1c结果传输至研究中心组（HbA1c+组，n=158；SMBG–组与SMBG+组各有82例和76例）和未披露结果组（HbA1c–组，n=142；SMBG–组与SMBG+组各有67例和75例）进行对比分析。研究中受试者的随机分配由中央办公室采用按顺序编码的密封信封来进行。研究的主要终点是干预12个月后与基线相比HbA1c的降幅，次要终点是因血糖/尿糖或HbA1c较高而进行强化治疗。研究期间，受试者及其照护者知晓干预分组情况，但负责测定HbA1c的实验室则对受试患者的分组情况并不知情。

　　结果：各组患者的基线特征并无差异，共计有56例受试者未完成研究。在完成研究的患者中，SMBG+组与SMBG-组患者的HbA1c均由基线的7.3%降至7.0%，降幅分别为0.3%（95%CI：0.1%~0.5%）和0.3%（95%CI：0.2~0.5%），组间差异为0.0%（95%CI：-0.2%~0.2%，P=0.93）。是否将HbA1c检测结果反馈至研究中心对患者的血糖控制也无显著影响（组间差异=0.1%，95%CI：-0.1%~0.4；P=0.28）。此外，随着尿糖检测阳性所占百分比、HbA1c浓度及空腹/餐后血糖浓度的增加，强化治疗的OR值显著增加。但是，各干预组均无重要不良事件发生。

　　结论/解释：虽然每周进行一次SMBG或将HbA1c结果反馈至研究中心能在发现高血糖时促进强化治疗，但却并不能改善接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者的血糖控制，这提示要想改善血糖控制还需要进行更积极的努力。

　　Diabetologia精选

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　　引言

　　自我血糖监测（SMBG）与自我尿糖监测（SMUG）是评价糖尿病患者血糖控制的工具。自我监测能为血糖控制提供有价值的信息，便于医生通过追加注射胰岛素等补救措施降低高血糖从而改善患者的短期血糖控制情况，通过调整降糖药物的应用（剂量调整或加用新药等）改善患者的长期血糖控制情况。认识机体对膳食不同成分或体力活动的血糖反应则有助于帮助实现健康的生活方式。此外，及时发现低血糖也对良好的血糖控制具有至关重要的意义。

　　SMBG是1型糖尿病及2型糖尿病患者强化胰岛素治疗方案的重要组成部分，也是患者教育计划的重要内容。每天进行数次SMBG有助于及时纠正血糖值，对确保强化胰岛素治疗的血糖控制质量至关重要。SMBG可能对生活方式干预、口服降糖药以及不太复杂的胰岛素治疗方案等降糖治疗方案的益处并不是特别明显。虽然有研究表明SMBG能改善血糖控制，甚至可降低糖尿病相关并发症的发病率及死亡率，但大多数研究并未能证实上述相关性。目前评估特定血糖监测策略的随机对照临床试验数量较少，且其研究结果并不一致（有的提示两种SMBG策略并无优势，有的则提示其有显著优势）。有荟萃分析显示，接受口服降糖药治疗的2型糖尿病患者从SMBG中的获益较小。到目前为止，尚无临床试验评价采用常规胰岛素治疗方案（治疗策略中包含胰岛素，但未进行急性剂量调整）的2型糖尿病患者中SMBG的作用。

　　指南推荐，2型糖尿病患者应每隔3~6个月测量一次HbA1c以评估其整体血糖控制情况。在1型糖尿病患者中，定期测定HbA1c能有效降低治疗1年后的HbA1c浓度，但在2型糖尿病患者中尚未开展相关研究。

　　该研究旨在确定SMBG（每周一次，每次监测四个时间点）及每三个月测量一次HbA1c能否有效改善干预1年后的血糖控制情况。

　　方法

　　研究方案2002年11月4日，在研究启动前研究方案得到了乔治-奥古斯特-哥廷根大学伦理委员会的批准（注册号：25/7/2002）。因研究涉及德国其他地区的研究中心，故研究方案也得到了德国其他相应地区伦理委员会的批准。此外，研究获取了所有受试者的知情同意。研究方案及其进展情况详见www.clinicaltrials.gov（注册码NCT00688363）。

　　研究设计该研究是一项开放性、随机、对照、多中心临床试验，招募的是接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者。常规胰岛素治疗指的是仅应用基础胰岛素（与口服降糖药联用，一般每日注射一次）或预混胰岛素（一般每天注射两次）。研究采用2×2析因设计以1:1的比例进行随机分组，分组情况如下：①开展及不开展SMBG组（SMBG+组和SMBG–组），②在中心实验室每三个月测量一次HbA1c并将结果及时反馈至研究中心组HbA1c+组）和未将结果及时反馈至研究中心组（HbA1c–）（图1）。

　　研究假设与终点研究的主要终点是与基线相比干预12个预后的HbA1c的降幅，主要假设是在接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，与不进行SMBG相比，每周进行一次四个时间点的血糖监测能改善血糖控制；次要假设是与不将HbA1c测量结果反馈至研究中心相比，每隔3个月将HbA1c测量结果反馈至研究中心能改善血糖控制。

　　研究的次要终点包括干预12个月后的体重、强化降糖治疗（口服降糖药剂量增加或加用新的口服降糖药，增加胰岛素用量以及处方应用新型速效胰岛素）、因未能控制的高血糖或需要第三方援助的严重低血糖而住院。

　　样本量大小计算假定HbA1c的标准差为1.5%，检测效力为82%，计算能够识别两组间0.5%的HbA1c差异的样本量大小。结果显示，在失访率达30%的情况下，每组需招募150例患者才能满足需要的样本量（105例患者）。根据实际完成研究的样本量大小（图1）以及标准差（图2）来推算，该试验对0.5%的HbA1c差异的检测效力为90%。

　　患者招募、入选及排除标准研究于2003年2月~2007年9月入选根据ADA/WHO标准诊断的、接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者。参与该研究的各研究中心均由德国糖尿病协会委员所领导，并按照协会发布的2型糖尿病治疗指南实施临床诊疗。所入选的受试者中年龄最小的为40岁，BMI最低为20kg/m2。若患者存在下述情况则被排除在外：肝酶>正常上限的两倍，血肌酐>115μmol/L，伴有胃肠道疾病症状或病史，患者未能满足或遵循研究方案的要求，怀疑或确实存在酒精/药物滥用，在过去3个月曾参加过其他临床试验，整体健康状况不稳定，正接受强化胰岛素治疗（即每天至少注射应用三次速效胰岛素）或自我血糖监测频率相对过于频繁（每周实施每次监测四个时间点的血糖监测的次数超过1次或每天自测尿糖的次数超过1次）。

　　研究相关流程基线时，根据患者的病史及体格检查（包括身高、体重、BMI、腰围、臀围及血压等）情况对其进行筛选，确定是否符合入选标准。采集受试者的血样，测定HbA1c及血脂相关变量。

　　采用内含SMBG分组及HbA1c组情况的密封信封将患者随机分组。其中根据是否进行SMBG对患者进行一级随机分组，然后再根据是否及时向研究中心反馈HbA1c测量结果进行二级随机分组。对所有患者均就每天应如何进行尿糖自我监测进行培训，并推荐最好在早餐后实施。随机分配至SMBG+组的患者接受如何使用手持式自我监测设备（德国拜耳公司生产的Ascensiaelite血糖仪）的培训，于研究期间每周监测一次血糖，每次于当天的早7点（空腹状态）、餐后1~2小时（约早9点）、午饭前（约11点）及下午茶后（约下午4点）检测血糖。研究期间，研究者负责向受试患者提供专门设计的小册子以方便其进行血糖监测结果的记录，并要求所有受试患者在研究的第3个月、第6个月、第9个月及第12个月定期到研究中心随诊，记录其人体测量学指标及生命体征，采集血样测量HbA1c。同时，研究者会根据小册子上记录的血糖及尿糖自我监测情况确定患者对研究方案的依从性，并指导患者调整降糖治疗方案。此外，研究期间还要记录受试患者在研究开始之前三个月内的降糖药应用/调整情况或任何可能对现有血糖控制情况产生影响的药物调整情况，详细记录其所用的药物及处方剂量，从而筛查出那些接受了强化降糖治疗或降阶梯治疗的患者。

　　实验室检测采用全自动高效液相色谱分析法（德国Bio-RAD公司Diamat）测定HbA1c，正常参考值范围为4.0%~6.2%（20.2mmol/mol~44.3mmol/mol）。

　　退出及可评估的人群因在研究开始的早期阶段就退出的患者无法进行有意义的分析，故只有那些至少进行了为期9个月随访的患者才被视为是可评估的人群。

　　数据分析以病例报告的形式收集所有数据，并将其录入至数据库中两次，检查两次间的差异并在必要时对录入结果进行修改。为评估血糖控制指标（尿糖阳性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所测的空腹/餐后血糖浓度）之间的潜在相关性，研究对按照研究方案实施了相应血糖测量的患者之结果进行五分位。

　　统计分析研究采用意向性治疗分析，并对退出者与整体人群进行对比分析；采用末次观察值结转法（LOCF）填补HbA1c的缺失值。根据实验分组情况详细描述整个分析人群的基线特征，根据变量的分布情况，其结果分别以频数、百分比、均值±标准差（SD）、均数和四分位距来表示。分类变量、正态分布的连续变量及非正态分布的连续变量的组间比较则分别采用Fisher's精确检验、t检验和秩和检验来进行。

　　校正协变量基线HbA1c后，采用双因素方差分析法以SMBG（+或-）及HbA1c信息反馈情况（+或-）为自变量，以基线HbA1c为协变量，对干预12个月后HbA1c的降幅进行初步分析。

　　根据SMBG及随访情况对次要终点（强化降糖治疗）进行分析，并通过总结第2次（第3个月）及第5次（第12个月）随访时发生治疗变化的概率进行更详细的分析。但是，研究并未对基线时的治疗变化情况进行分析，这主要是因为当时的潜在治疗变化与研究本身没有关系。采用广义Logistic回归模型校正重复测量后估算强化治疗的发生概率，应用广义线性混合模型采用协方差模式校正每位患者不同次随访时的重复测量后对二项式结局（治疗强化及弱化）进行分析。研究采用的是复合对称的协方差模式结构。固定效应模型中纳入的变量有SMBG（+或-）、HbA1c信息反馈情况（+或-）及随访时间，并将描述每次随访时血糖控制情况的时间依赖性协变量（尿糖阳性的百分比、目前的HbA1c、SMBG所测的空腹血糖及餐后血糖浓度）也纳入至固定效应模型中，以评估其与强化治疗的相关性。采用广义Logistic回归模型计算与血糖控制最好的参照组相比的其他各组患者的OR值及95%CI。

　　所有统计分析均采用SAS9.2TS2M0进行双侧检验，P<0.05被视为有显著统计学差异。

　　结果

　　受试患者的基线特征SMBG+组与SMBG-组患者的基线特征非常匹配（表1）。受试患者中每天注射两次预混胰岛素制剂的患者略超过一半，其余都采用的是基础胰岛素与口服降糖药联用的治疗方案。在研究开始之前，所有患者均每个月进行一次SMBG以了解血糖控制情况，大多数患者已经养成了自我监测尿糖的良好习惯。

　　退出及可评估人群研究期间退出患者的数量及原因见图1。共计有56例患者失访，有244例患者完成研究。与完成研究的受试患者相比，失访者的年龄更大（69岁vs.65岁）、平均HbA1c更高（8.0%vs.7.3%）、因高血糖住院者的比例更高（9.8%vs.2.9%）。在完成研究的受试者中，SMBG+组与SMBG-组分别有119例和125例，HbA1c+组与HbA1c-组分别有134例和110例。

　　对自我血糖监测策略的依从性SMBG+组及SMBG-组患者中坚持每三个月进行一次尿糖监测的患者比例分别为90.7%~91.6%和96.6%~98.4%，SMUG的应用率分别为95.7%~98.3%和6.5%~8.1%。此外，在测量结果未反馈至研究中心的HbA1c–组患者中，有很大一部分患者的自我HbA1c监测结果并非来源于中心试验室（表2）。

　　SMBG对HbA1c的影响受试患者基线与第12个月时的HbA1c见图2，SMBG+组与SMBG-组患者的HbA1c值见图2a和图2b。研究结束时，SMBG+组与SMBG-组患者的HbA1c均有所改善，由基线的7.3%降至7.0%，降幅分别为0.3%（0.1%~0.5%）和0.3%（0.2%~0.5%）。两组间的HbA1c降幅并无显著差异（组间差异=0.0%，95%CI：-0.2%~0.2%；P=0.93）。对基线HbA1c>8.0%患者的事后亚组分析显示，SMBG干预12个月并不能改善其HbA1c（P=0.78）及空腹/餐后血糖。此外，是否将HbA1c结果反馈至研究中心对受试患者与基线相比干预12个月时的HbA1c降幅也无显著影响，HbA1c+组与HbA1c-组的组间差异为0.1%（95%CI：-0.1%~0.4%，P=0.28）（图2c，2d）。

　　不同自我监测组降糖治疗的变化情况在整个研究期间，经常出现需要进一步强化降糖治疗的情况。在研究的前三个月，HbA1c的降低最为显著，故研究者记录了此段时间内受试患者的大多数降糖治疗方案的调整情况（图2）。

　　不同血糖控制指标测量结果相对应的强化降糖治疗发生概率详见图3。SMUG组患者中，HbA1c、空腹/餐后血糖浓度的变化情况相似。此外，与多次测量血糖水平均较低相比，测量发现血糖水平增高更易促使患者接受强化治疗。但是，研究期间强化治疗的实际实施情况并不容乐观。即使是血糖水平位于最高五分位距组（如HbA1c≥8.0%）的患者，其强化治疗的绝对概率最多也只有44.2%。

　　讨论

　　该研究结果表明，在接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，SMBG（每周一次，每次监测四个时间点）干预12个月并不能改善患者的血糖控制（HbA1c）。这提示，虽然每三个月测量并审查一次HbA1c能优化1型糖尿病患者的血糖控制，但对接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者而言却不是一种优化血糖控制的有效手段。只有当自我监测所得的血糖值超出了治疗目标值促使我们及时调整治疗措施以改善血糖控制时，SMBG才有望改善上述患者的HbA1c。此外，研究显示，接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者经常需要强化治疗（图3），即使在那些仅检测了尿糖的患者中也是如此。在这些患者中，SMUG能为改善血糖控制提供有价值的线索，但与SMBG联用则无法使其血糖控制得到进一步的改善。与之相似，在由常规胰岛素治疗转换为强化胰岛素治疗的1型糖尿病患者中，与不进行自我监测相比，SMUG有助于改善血糖控制。

　　每三个月测量一次HbA1c对血糖控制并无影响（图2），这可能在一定程度上与很大一部分随机分配至HbA1c-组的患者未能严格遵守研究方案（其HbA1c结果并非由中心实验室而是通过其他途径测量得来）有关。因此，在这种情况下，每三个月测量一次HbA1c当然难以获得有意义的结论。

　　SMBG未能改善血糖控制的一个可能原因是，与既往研究中每天两次注射应用预混胰岛素或联合应用基础胰岛素与口服降糖药的患者相比，该研究中接受常规胰岛素治疗的患者的整体代谢控制情况相对较好。一般来说，常规胰岛素治疗很难使HbA1c降至6.5%。该研究对受试患者没有设立HbA1c下限，对那些已经达到了良好血糖控制的患者而言，SMBG不能改善其HbA1c也是可以理解的。因此，研究中SMBG未能改善血糖控制可能在一定程度上与患者的特征及我们的研究方案有关。该研究的结果与既往一些研究的结果相一致。后者显示，在接受常规或多次胰岛素注射治疗的患者中，进行或不进行胰岛素剂量的自我调整对血糖控制情况并无显著影响。此外，在降压治疗领域也有类似的报道。

　　该研究不仅评估了患者最终血糖控制（HbA1c）的变化情况，还评估了改善血糖控制所采取的行动或措施。研究期间降糖治疗频率的改变提示，研究者已经努力根据德国指南推荐的控制目标来优化血糖控制。在监测结果提示血糖水平较高时，强化治疗的可能性增加，这提示医生对测量结果所提示的信息作出了相应的反应。但是，即使是代谢控制处于最低五分位距组的患者，他们进行强化降糖治疗的绝对概率也不足50%。研究期间受试患者的低血糖发生率相对较低，这提示低血糖并不是影响强化治疗实施的主要障碍。此外，该研究的结果实际上反映了一些有关强化降糖治疗的“临床惯性”——前三个月内强化降糖治疗的发生概率为20%~30%。但是，研究第3个月~第12个月受试患者的HbA1c仍然相对稳定地维持在7.0%左右（图2），这提示研究中所采取的改善血糖控制的措施（主要是增加胰岛素剂量），尚不足以对HbA1c产生影响。究其原因，可能在一定程度上与患者的糖尿病发生了进展有关。

　　尽管该研究的结果显示SMBG未能改善血糖控制，但也并不排除“SMBG对其他人群（如开始治疗时HbA1c较高、应用其他自我监测策略或其他治疗方案的患者）而言是改善血糖控制的有效辅助手段。其他研究已经在接受饮食干预或其他口服降糖药治疗的2型糖尿病患者中得到了与该研究类似的结果。

　　综上可见，自我监测发现高血糖有助于促进接受常规胰岛素治疗的2型糖尿病患者开始强化治疗。但是，目前来说，我们可采取的强化血糖控制措施还是太少，通常不足以对HbA1c造成显著的影响。因此，该研究为我们在未来的临床试验及临床实践中应如何更有效地利用SMBG改善血糖控制提供了有价值的线索。