争议药物治疗2型糖尿病的临床认识

　　导致2型糖尿病发生的主要病因是胰岛素抵抗（IR）持续性进展和胰岛素分泌代偿性不足，而胰岛素抵抗不但贯穿整个2型糖尿病过程，也是导致其他代谢紊乱的主要病因，因此改善胰岛素抵抗成为治疗2型糖尿病的一个重要手段。

　　噻唑烷二酮（TZDs）类药物通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体γ（PPARγ）促进脂肪组织储存游离脂肪酸（FFA）从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积，FFA的减少可以增强骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性从而改善胰岛素抵抗。

　　目前TZDs类的药物主要有罗格列酮和吡格列酮，通常作为二线药物与二甲双胍联用治疗2型糖尿病，罗格列酮由于可以增加患者的心血管风险，2010年9月美国食品和药品管理局（FDA）将其列为严格限制使用药品，之后欧洲药品管理局（EMA）也宣布暂停该药的使用，而吡格列酮也由于一些可能导致的不良反应而在临床使用中受限。所以TZDs类药物在这几年一直是争论的热点话题，本文将客观的评价吡格噻唑烷二酮类药物的临床疗效和安全性，希望可以帮助临床医生正确的选择该类药物治疗广大2型糖尿病患者。

　　预防糖尿病前期进展为2型糖尿病

　　糖尿病前期是2型糖尿病患病的高风险因素。国际糖尿病联合会（IDF）的数据显示，2013年全球约有3.16亿人（占成人总数的6.9%）患有葡萄糖耐量减低，到2035年预计可达4.71亿人（占成人总数的8.0%）。每年约有10%的糖尿病前期患者进展为2型糖尿病。目前的研究表明，2型糖尿病的发生最早开始于胰岛素抵抗的持续性增加，因此改善胰岛素抵抗的TZDs可以有效预防2型糖尿病的发生。

　　ACTNOW试验中吡格列酮组预防糖耐量减低患者进展为2型糖尿病的风险比相对于安慰剂显著下降了72%，吡格列酮组有48%的患者转归为血糖正常水平，安慰剂组为28%。DREAM试验中罗格列酮预防进展为2型糖尿病相对于安慰剂显著下降了60%，罗格列酮组有50.5%的患者转归为血糖正常水平，安慰剂组为30.3%。其他几项临床试验的结果显示TZDs类药物可以预防2型糖尿病的发生风险比下降52%~62%。

　　治疗2型糖尿病

　　吡格列酮和罗格列酮在大多数国家可以单药或联合二甲双胍、磺脲类治疗2型糖尿病，部分国家允许和胰岛素联用。吡格列酮和罗格列酮治疗2型糖尿病可以显著降低餐前和餐后血糖，还可以改善血脂（降低三酰甘油、总胆固醇和高密度脂蛋白）、保护肝脏和心血管器官的作用。

　　1、降低血糖的作用

　　一项纳入23项随机对照临床试验的荟萃分析显示，吡格列酮和罗格列酮可以使糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%~1.5%。吡格列酮单药可以有效降低2型糖尿病患者的血糖，既往口服降糖药或未经治疗的2型糖尿病患者接受7.5、15、30和45mg吡格列酮治疗，在第26周时与安慰剂相比降低HbA1c分别为0.5%、1%、1%、1.6%，降低空腹血糖（FPG）分别为1.52mmol/L、2.17、2.28和3.62mmol/L。其他研究中，吡格列酮单药与基线相比HbA1c下降0.53%~2.07%，FPG下降0.59~2.49mmol/L。

　　吡格列酮的降糖疗效与其他药物相比至少非劣于磺脲类、格列奈类和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂类。在两项研究中吡格列酮疗效优于格列齐特。吡格列酮疗效优于二甲双胍，患者在接受52周吡格列酮或二甲双胍治疗后，吡格列酮组FPG下降2.49mmol/L，二甲双胍组下降2.19mmol/L。在为期26周的研究中，吡格列酮降低FPG显著优于阿卡波糖。在艾塞那肽对比吡格列酮、二甲双胍和西格列汀治疗既往接受药物治疗患者的研究中，吡格列酮组HbA1c的降幅最大（降低1.63%），疗效显著优于西格列汀，与艾塞那肽和二甲双胍的疗效差异无统计学意义。

　　在持久降糖方面，与磺脲类药物相比，TZDs类比磺脲类起效慢但长期疗效好，在治疗开始的16周左右的时间，磺脲类药物在降糖疗效方面要优于TZDs类药物，持续到52周时两类药物的疗效相当，在104周时TZDs类优于磺脲类。一项为期52周的研究中，吡格列酮与格列齐特对比在52周时HbA1c的改变差异无统计学意义（两组均下降了1.4%），而在降低FPG方面，52周时吡格列酮显著优于格列齐特（吡格列酮组降低了2.4mmol/L，格列齐特下降了2.0mmol/L，P=0.002）。另外一项为期104周的研究中，24周之前格列齐特降低HbA1c和FPG的疗效优于吡格列酮，52~104周吡格列酮的疗效优于格列齐特，并且维持HbA1c<8%的患者比例吡格列酮组更多，在联用二甲双胍后可以得到相似的结果。ADOPT研究中罗格列酮组4年的累积治疗失败率（HbA1c<8%）显著低于二甲双胍组和格列本脲组，与二甲双胍组相比治疗失败风险下降32%，与格列本脲组下降63%；第4年血糖控制达标率方面（HbA1c<7%），罗格列酮组有40%的患者达标，显著高于二甲双胍组（36%，P=0.03）和格列本脲组（26%，P<0.001），罗格列酮和二甲双胍的最大降糖疗效是在第12个月，格列本脲是在第4个月。

　　总之，TZDs治疗2型糖尿病既能达到很强的降糖疗效又可以稳定维持超过2年的时间，从降糖疗效方面讲，TZDs是理想的一线治疗药物。

　　2、改善血脂的作用

　　2型糖尿病患者往往伴有血脂异常，使得2型糖尿病患者成为心血管疾病的高发人群，因此控制血脂水平也是治疗2型糖尿病一个很重要的目标。胰岛素抵抗是导致血脂异常的重要原因，TZDs可以明显改善血脂水平。

　　研究已经证实，吡格列酮单药对比格列本脲和二甲双胍可以显著降低三酰甘油（TG）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）略有升高，但total-C：HDL-C比例降低。与阿卡波糖相比，吡格列酮显著降低TG和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），升高HDL-C，改变LDL-C水平两组之间差异无统计学意义。在一项吡格列酮（45mg）对比格列本脲（1~6mg）的6个月的开放性研究中，吡格列酮和格列美脲降低HbA1c的疗效相当，但吡格列酮可以显著降低TG和LDL：HDL比例，增加HDL-C，这提示TZDs通过激活PPARγ可以直接得到改善血脂的作用，并不是仅仅通过长期降糖而发挥作用的。吡格列酮也可以在纠正餐后血脂异常至正常水平起到重要作用，也可以改善餐前血脂异常状态。从52周的长期疗效来看，吡格列酮比较格列齐特可以显著降低LDL：HDL比例，升高HDL-C水平。

　　TZDs之间改善血脂的作用也存在差异。在一项为期24周的研究中，吡格列酮组的TG水平降低了1.34mmol/L，而罗格列酮组TG升高了0.34mmol/L，HDL-C升高的浓度吡格列酮组显著优于罗格列酮组（0.13mmol/L对0.06mmol/L，P<0.001），吡格列酮组升高LDL-C的幅度较罗格列酮组小（0.31对0.55mmol/L，P<0.001），吡格列酮组的LDL颗粒浓度下降，而罗格列酮组的LDL颗粒浓度升高（P<0.001），吡格列酮组LDL颗粒体积更大（P=0.005）。

　　3、心血管保护作用

　　PPARγ可以调节血管炎症反应，TZDs通过激活PPARγ可以降低动脉血管炎症因子（例如，肿瘤坏死因子-α和金属蛋白酶9）的表达，抑制TNF-α的表达可以诱导血管内皮表达细胞黏附分子-1（VCAM-1）和降低单核细胞浸润，还可以抑制平滑肌细胞增殖，降低血管紧张素Ⅱ1型受体。很多的动物试验也都可以证明TZDs的心血管保护作用。

　　由于之前没有专门验证罗格列酮心血管安全性的大型研究，当Nissen发表第1篇关于罗格列酮可13篇关于罗格列酮心血管安全性的荟萃分析中有8篇显示罗格列酮可以显著增加心肌梗死和心源性死亡风险。Nissen在2年以后又对最初的荟萃分析进行了数据更新，结果证实罗格列酮可以显著增加28%的心肌梗死发生风险，但没有增加心源性死亡的风险。吡格列酮却得出了相反的结果，Nissen发表的关于吡格列酮心血管安全性的荟萃分析显示吡格列酮可以降低18%的心血管复合事件发生风险，没有显著下降心肌梗死的发生风险，之后发表的荟萃分析也证实了吡格列酮的心血管保护作用。

　　一项平均随访时间74周的研究表明，吡格列酮对比格列美脲可以显著减少颈动脉内-中膜厚度（CIMT）。在PERISCOPE研究中，经过18个月的治疗吡格列酮对比格列美脲可以显著降低冠状动脉动脉粥样硬化厚度。在为期4年的PROactive研究中，超过5000例患者在原有的治疗基础上加用吡格列酮治疗后对比安慰剂可以显著下降16%的心肌梗死发生风险，复合心血管事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、截肢、冠状动脉或下肢血管重建）虽然差异无统计学意义，但有10%的下降趋势，除此之外，吡格列酮可以显著降低既往有心肌梗死病史患者再发生风险28%，显著降低卒中在发生风险50%。一项基于英国综合医疗机构研究数据库的大型回顾性研究显示，吡格列酮对比二甲双胍可以显著降低2型糖尿病患者的全因死亡率。吡格列酮是目前惟一已经被证实可以使2型糖尿病患者得到心血管获益的TZD类降糖药物。

　　不良反应

　　1、增加体重

　　TZDs药物一般会增加患者体重2%~5%，如果联合磺脲类和胰岛素治疗，患者的体重会增加更多，但具体的机制仍然不清楚，主要的原因是TZDs可以增加皮下脂肪沉积，另外体液潴留也是可能的原因之一。但考虑到有限的体重的增加是与降糖的疗效相关的并促进内脏脂肪向皮下脂肪转移，因此应该不会对心血管安全性造成影响，PROactive研究也证实，即便伴随有体重增加的不良反应，患者仍然可以得到心血管获益。但是，体重增加会可能会影响到一部分患者的依从性，因此在临床当中会影响到此类药物的使用。

　　2、体液潴留和心力衰竭

　　TZDs单药治疗可以造成7%左右的下肢水肿，与胰岛素联用可以增加至15%，这也可以导致血细胞压积的降低。具体机制目前不清楚，可能的原因是TZDs可以增加肾脏集合管上皮钙离子通道的表达并刺激其转移。体液潴留的症状一般较轻，不需要临床特殊处理，但相关的研究显示，在有使用TZDs药物倾向的患者当中可以导致黄斑水肿的发生，但在ACCORD、RECORD和PROactive三项研究中并没有发现TZDs会增加黄斑水肿的发生。

　　体液潴留可能会导致心力衰竭的进展，在RECORD研究中，罗格列酮组患者的心力衰竭住院和死亡发生风险是对照组的2倍。吡格列酮同样也可以增加心力衰竭的发生风险，PROactive研究中，5.7%的吡格列酮组患者发生严重心力衰竭，安慰剂组是4.1%，但发生严重心力衰竭的患者的病死率、心肌梗死和卒中的复合发生风险吡格列酮组下降了36%。在回顾性研究中，罗格列酮可以使老年患者心力衰竭发生风险增加25%。因此，在使用TZDs时需要定期检测患者的心功能状态，而且不应在有发生心力衰竭风险的患者当中使用。

　　3、骨折

　　PROactive和RECORD研究均显示吡格列酮和罗格列酮有骨折不良事件的发生，其中吡格列酮的患者发生骨折比例为5.1%（男性为1.7%），服用罗格列酮的女性患者为11.5%（男性为5.3%），这两项研究均显示吡格列酮和罗格列酮都会增加女性患者的骨折风险。有研究表明65岁以上女性患者骨折的风险随着服用TZDs时间的延长而增加，但也有研究显示服用罗格列酮发生骨折的风险男性与女性之间没有差异。一项入组患者19010例患者、随访时间长达7年、主要目的是评价服用TZDs的2型糖尿病患者相对于服用其他降糖药患者发生骨折风险的研究显示，服用TZDs患者发生骨折的发生风险显著高于对照组（风险比为1.34）；服用TZDs的女性患者发生风险显著高于未服用TZDs的女性患者（风险比为1.52），这部分患者根据年龄分层，只有大于65岁服用TZDs的女性患者才是发生骨折的高危人群（风险比为1.72），男性患者之间差异统计学意义。一项纳入10项随机对照试验（13000例患者）和2项观察性试验（31679例患者）的荟萃分析显示，接受服用TZDs的女性患者发生骨折的风险高于男性。两项随机研究显示，接受TZDs治疗的女性患者脊椎和臀部的骨密度显著下降。

　　4、恶性肿瘤

　　最近，关于吡格列酮是否与膀胱癌的发生存在联系成为国内外医学界讨论的热点话题。这个事件起源于2011-06-09法国卫生监督管理局发表声明表示怀疑吡格列酮有发生膀胱癌的可能性，随后2011-07-11停止的吡格列酮在法国的销售。2011年欧洲药品管理局（EMA）发表声明，现有的证据表明（KPNC中期分析、法国和GPRD研究）吡格列酮可以轻度增加男性患者发生膀胱癌的风险。但这些数据并不能充分证明吡格列酮与膀胱癌之间存在必然的联系，KPNC研究中吡格列酮组95%的患者是在服药后1年以内发生膀胱癌的，GPRD研究也显示糖尿病的病程越长发生膀胱癌的风险越高，而法国研究仅仅是基于法国人群的调查，这就使得膀胱癌事件的科学性提出了很大疑问。

　　根据随后的KPNC研究8年随访报告显示，不论是膀胱癌总发生率还是根据年龄或服药时间分层，吡格列酮均不增加膀胱癌的风险，在随访期内总计发生1089例新诊断膀胱癌（吡格列酮组137例，对照组952例），经校正后的总体风险比为1.07，两组之间差异无统计学意义，并且发现膀胱癌的发生与患者年龄的增加存在必然的联系。

　　EMA根据人用药品委员会（CHMP）讨论结果于2011-07-11针对吡格列酮膀胱癌事件发表声明：针对于疗效敏感患者，使用吡格列酮获益仍然远大于风险，医生应当选择合适的患者服用吡格列酮，但是应当采取降低膀胱癌发生的相关措施；对于患有膀胱癌或有病史、尿检有隐血的患者不应当使用吡格列酮；疗效不佳的患者应当停用吡格列酮；在考虑服用吡格列酮前应当评估患者膀胱癌的风险因素（例如：年龄、吸烟、化学或药物致癌因素）；老年和心力衰竭患者应当从最低剂量开始服用；应当注意说明书关于膀胱癌数据的更新，并及时告知患者。

　　CFDA建议膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者应避免使用吡格列酮；在有效治疗的前提下，尽量使用低剂量的吡格列酮；使用吡格列酮治疗，尤其是长期或高剂量治疗的患者，应定期进行检查；患者在使用吡格列酮过程中如出现血尿、尿频、尿急、排尿疼痛等症状，应立即就诊；吡格列酮为处方药，患者应在医生的指导下使用。

　　小结

　　TZDs通过降低肌肉和肝脏胰岛素抵抗、促进脂肪细胞吸收游离脂肪酸、直接和间接保护胰岛β细胞，可以显著延缓2型糖尿病的发生和发展。虽然TZDs在降糖疗效和改善代谢方面有着无可比拟的优势，但潜在的不确定性风险使我们必须慎重选择TZDs治疗从而获得最大限度的获益。