【PUDF访谈】贾伟平教授：基于药物遗传学的糖尿病精准治疗

　　2016年5月8日下午，2016北大糖尿病论坛（PUDF）的“糖尿病管理技术”专题中，上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授从临床研究以及临床实践的角度，围绕基于药物遗传学的糖尿病精准治疗这一前沿话题，展开了全面且深入地学术演讲。在会议现场，《国际糖尿病》记者有幸采访了贾教授，与我们分享了糖尿病精准治疗的主要内容及临床应用前景。

　　遗传因素对糖尿病发病及治疗影响显著

　　大量临床研究及实践经验均表明，药物治疗存在个体差异，受到多种因素的影响，如年龄、性别、肝肾功能、疾病严重程度、治疗依从性及遗传因素等。实际上，糖尿病的发病及治疗均受遗传因素的影响。临床中常见这种现象，即一个家庭中某个成员得了糖尿病，若追问会发现其有很多亲属也患有糖尿病，这就体现了遗传因素在其中发挥了重要作用。糖尿病并发症的发病也存在类似现象。有些患者血糖很高，但不一定会出现视网膜病变或肾脏病变；而有些患者血糖可能仅轻度增高，但却出现了糖尿病并发症。

　　药物基因组学研究则是基于药物治疗效果受到遗传因素影响的理念而开展。现有糖尿病治疗药物包括磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂等多种。药物种类的多样性，可弥补单药治疗效果不佳的不足，新药的不断研发正是为了向应用现有药物治疗效果不佳的患者提供更多新选择。除了新药研发，通过精准医学提高现有药物治疗效果也是提高糖尿病治疗有效率的一种方法。

　　基于药物基因组学的糖尿病治疗研究进展

　　贾伟平教授团队从药物基因组学角度对瑞格列奈及噻唑烷二酮类药物进行了长达近10年的研究，获得了较明确结果；对其他几类药物的研究也正在进行之中。本届PUDF上，贾伟平教授在其学术报告中重点讲述了瑞格列奈及噻唑烷二酮类药物罗格列酮的药物基因组学研究结果。

　　研究发现，与胰岛β细胞功能或胰岛素敏感性有关的基因会影响糖尿病患者对药物治疗的敏感性。KCNQ1是目前发现的对中国人2型糖尿病（T2DM）效应最强的易感基因，其可作用于β细胞，影响其去极化，调控胰岛素分泌。贾伟平教授团队发现，携带KCNQ1基因rs2237892位点TT纯合子的患者，使用瑞格列奈后的餐后2小时血糖改善更佳。这提示，预先了解患者的基因型，有助于比较准确地选用瑞格列奈还是其他药物。

　　PAX4是胰岛β细胞分化过程中必需的转录因子。研究发现，小鼠过表达PAX4可使胰岛β细胞数量增加；PAX4基因突变可导致多种类型糖尿病。PAX4基因是决定糖尿病发病的非常重要的因素。PAX4基因的rs6467136位点和rs10229583位点是新发现的东亚人群T2DM易感位点。贾伟平教授团队发现，PAX4基因的rs6467136位点与中国T2DM患者口服罗格列酮的疗效相关；PSMD6基因的rs831571位点与中国T2DM患者口服罗格列酮及瑞格列奈疗效相关。

　　采用多遗传位点构建药物疗效预测模型

　　目前，类似研究已发现90余个T2DM易感基因，可能会影响口服降糖药疗效。但是，从临床应用角度来讲，不可能仅对每例患者进行某个基因的筛查。鉴于糖尿病属于多基因病，因此，贾伟平教授团队采用所有对治疗药物有反应的阳性基因构建了药物疗效预测模型。其中，预测罗格列酮及瑞格列奈疗效的模型中分别涉及了27个基因和25个基因。将上述预测模型用于临床获得了较好的效果。临床实践中，采用这种模型可在患者就诊时让其首先进行基因型筛查，了解患者存在对哪种药物疗效敏感的基因型，从而确定用药选择，以实现应用一种药物即可将血糖控制好、持续时间久且不出现明显副作用，真正符合目前提倡的精准医疗理念。临床应用经验显示，与常规药物治疗相比，上述治疗策略可使降糖疗效提高近30%。若无基因型筛查，患者用药后可能仅有50%能取得相对较好疗效；而以基因型筛查指导药物选择则能使86%的患者选用合适药物并获得较好疗效。因此，基因型筛查是提高药物疗效非常好的一种方法。