2型糖尿病降糖药物的新选择

　　来自加州大学欧文分校的ChuckVega教授和南加州大学凯克医学院内分泌科的AnnePeters教授，做客「Medscape'sCriticalIssues」节目，畅谈了糖尿病血糖控制新药物的选择问题，我们一起来看看。

　　DPP-4抑制剂

　　这类药物的优点是耐受性很好，作用温和，任何程度的肾功能不全患者可以仅使用利拉利汀而不需要调整剂量，这是一个很大的优势。因为二甲双胍存在这个问题，但是二甲双胍是单药治疗2型糖尿病的最好药物，并且也是联合使用其它药物的基础，尽管有些患者因为胃肠道副作用或者肾功能不全不能服用。

　　对于一般患者疗效确切，但对于糖化血红蛋白（HbA1c）11％的患者，则疗效有限，仅降低HbA1c0.5％-1％。DPP-4抑制剂耐受性较好，HbA1c需要从7.4％降到6.8％时，推荐使用DPP-4抑制剂。因为这类药物不会引起低血糖也不会增加体重。

　　另外，年老体弱、肾功能不全的患者也推荐使用DPP-4抑制剂，有些2型糖尿病的患者，使用餐时基础胰岛素，肌酐水平为2mg/dL，可用DPP-4抑制代替餐时胰岛素并同时使用基础胰岛素。如果能够简化治疗方案、减少低血糖发生并使患者更容易地达到治疗目标，可考虑使用DPP-4抑制剂，但不会在所有患者身上使用。

　　尽管存在很多种不同的药物组合方法，推荐在开始时使用二甲双胍以及任何下一步治疗策略中加用。如果患者HbA1c在7.5％以上，或者需要HbA1c降低更多，建议选择其他药物。

　　GLP-1受体激动剂

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂这类药物现已广泛使用，这类药物能显著降低HbA1c以及降低体重1-4Kg。在利拉鲁肽的一项研究中发现，超过一半的患者不仅HbA1c降低超过1%，体重也降低了3%。大多数患者更愿意在改善HbA1c的同时减轻一点体重，不需要减很多，也许只是几千克，但这对长期努力减肥的人来说有益。但新药的成本是一个普遍问题，并且其它许多新药价格更昂贵。

　　GLP-1受体激动剂可以促进减肥，而胰岛素会导致体重增加，如果希望HbA1c降低1%或者更多，这类药物和胰岛素联用将是一个不错的选择。使用基础胰岛素的患者如果不愿使用餐时胰岛素，可以选择每周注射一次GLP-1受体激动剂使血糖达标。目前，2型糖尿病的防治指南建议GLP-1受体激动剂和胰岛素联合使用，而不是餐时胰岛素，因为较难使用并且有低血糖发生风险。

　　GLP-1受体激动剂副作用和二甲双胍类似，以胃肠道副作用为主。患者若大剂量使用，容易出现胃肠道副作用，由于作用于饱腹中枢，可以延缓胃排空，导致恶心，呕吐和腹泻。如果患者在治疗前2个月可以耐受，后面会有所改善，耐受性也会提高，这个时候血糖控制和体重降低所带来的益处也开始出现。因此，无论是每天一次还是每周注射一次，应尽可能地缓慢增加剂量，如隔天一次或者隔一周一次，让患者有一个逐步适应的过程，能有效地减少胃肠道副作用。在一项研究中，利拉鲁肽和胰岛素混合使用并逐步增加利拉鲁肽剂量时，患者几乎没有出现胃肠道副作用。

　　另外，GLP-1受体激动剂（以及DPP-4抑制剂）可能与胰腺炎风险增加有关，虽然我们并不清楚是否存在间接的因果关系还是由于药物的直接作用，但不管怎样，不应在有胰腺炎病史的患者身上使用任何这类药物。

　　杜拉鲁肽、艾塞那肽和阿必鲁肽是周制剂。杜拉鲁肽预装在注射笔内，患者一般看不到，就好像没有注射，因此大多数即使是对注射针有恐惧的患者也能够接受这种剂型。但不管怎样这类药物是注射制剂，未来需要克服这一缺点。

　　SGLT2抑制剂

　　目前新一类药物葡萄糖酸钠共转运体2（SGLT2）抑制剂，其减肥效应与GLP-1受体激动剂类似或者略低，同时会引起血压轻微的降低（大概2~4mmHg）以及显著降低HbA1c（0.5%-1%），这类药物只需要每天服用一片，就能够很好地降低体重和控制HbA1c，因此，对于患者来说使用非常方便。

　　患者使用过这些药物后，或多或少会出现轻微的副作用，尿量增加是这类药物主要的问题，因此需要注意下尿路感染的风险。在临床试验中发现，患者的小便次数每天增加一次，但实际上不止于此。由于每天排尿都有轻度增加，所以使用这类药物时要非常谨慎，就像利尿剂。在夏天，尤其是老年患者，可能存在这样一个问题，患者在服用药物后进行运动，出现头晕情况，因为没有足够的血容量，因此需要向患者强调要及时补充水分。

　　目前尚不清楚SGLT2抑制剂是否增加尿路感染的风险。但患者应该知道一副作用，一旦发生应该让医生知道，这样便于采取治疗措施。上尿路感染如肾盂肾炎关系不大，但还是需要注意，SGLT2抑制剂需从低剂量开始使用。如果患者在使用在利尿剂，血压控制较好，可以停用或者逐步减少利尿剂的剂量。

　　另外，这类药物会增加真菌性感染和尿路感染的风险，与其他降糖药相比，泌尿生殖系统副作用是这类药物所特有的。对于真菌感染，大多数情况下是念珠菌感染而不是系统性真菌感染，但这些证据尚不充分。女性发生真菌感染的几率很大，如果患者既往出现复发性霉菌性阴道感染，建议不要使用SGLT2抑制剂。

　　使用SGLT2抑制剂时需要注意患者任何一种症状—尤其是膀胱过度活动情况，老年人发生率约30%。在询问患者有无症状之前，我们并不知道他们会出现小便急迫或大小便失禁情况，并且过去他们也没有接受相应的治疗。因此，至少在这些相关问题解决之前，这类药物对那些患者缺乏吸引力。

　　SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂二者有显著的协同作用，患者也倾向于对减肥有帮助的药物。尽管联用GLP-1受体激动剂并不在其使用标识内，这两种药物联用也是大家所知的最昂贵的组合，目前仍在研究中。

　　总之，目前我们有三种类别新药：DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂和SGLT2抑制剂，这些不是字母和数字的随机组合而是糖尿病管理的先进药物，促进以患者为中心并帮助他们达到目标。很高兴我们现在能够选择这些药物，并且这些药物能在糖尿病管理中发挥作用。同时，我们也需要了解更多的疗效确切的联合治疗方法使更多患者受益。