访谈：如何理解糖尿病性心脏病

　　本期主题聚焦对糖尿病引发的心血管系统疾病(尤其是心衰)的重大研究进展，以及探讨这些研究是否会影响临床实践。受访的是美国Sanford-Burnham医学研究所糖尿病和肥胖症研究中心的内分泌专家DanielKelly博士，他同时也是一位心脏病专家。

　　首先请您简要说一下糖尿病和心血管疾病之间的关系，尤其是糖尿病和心衰之间的关系。

　　Kelly博士：正如大家所知，目前肥胖在全球范围内流行的趋势愈演愈烈，结果促发了2型糖尿病的大流行。心血管科和内分泌科医生都在关注着糖尿病或心血管疾病人群，事实上，这2个人群已经重叠了。

　　令人吃惊的是，多年来已被许多不同的研究证实有效的心脏病常规治疗方法(例如，治疗心梗或预防心梗的方法)，似乎对糖尿病患者起不了太大作用。因此，随着糖尿病人群的增加，我们在治疗心血管疾病方面也更积极，采用的治疗方法似乎和常规治疗方法并不相同。我们应该试着去了解心血管疾病治疗在糖尿病和非糖尿病人群中存在差异性的原因。

　　从历史资料看，心衰治疗方法已相当有效，但死亡率仍然很高。这些治疗方法在慢慢改变，尤其是随着患有心衰的糖尿病患者越来越多，心衰治疗方法更加不同了。为了能够更好地了解将来的治疗方法，请您介绍一下相关的病理生理学知识?

　　Kelly博士：这是一个很重要的问题。如大家所知，心衰的主要诱因，在过去的50年中一直是高血压、缺血性心脏病或心梗。还有一类心衰的特发形式，这一类适合所有人群，包括遗传、传染病和可诱导心衰的某类疾病。

　　心衰治疗相关的干预试验中绝大多数针对的是以上提到的诱因，但不包括糖尿病。这些疗法的主要目的就是我们所说的减少心脏负荷或心跳停止时的胸外按压以及一些有效的温和疗法(如，给予地高辛和其他类型的直接作用心脏本身的药物)。

　　以上这些治疗方法以及随后的利尿剂和一些其他的新疗法，对心衰的死亡率有着显著影响。坦白地说，虽然我们有治疗心衰的经验但是心衰的死亡率仍然是个问题。

　　之所以仍然是个问题是因为糖尿病性心脏病的发生率增加了，而这些治疗心衰的疗法只是在某种程度上有效。我们相信糖尿病性心脏病会涉及到代谢异常相关的问题，如前面提到的高血压或心梗。

　　正如大家所知道的，糖尿病是一种代谢性疾病，它不仅涉及到胰岛素功能(促进组织摄取葡萄糖)，还涉及到血脂和脂肪的代谢。

　　目前我们这个领域正在做的工作就是试图了解这些代谢异常问题(除了高血压和心梗以外)是否真的对糖尿病患者发生心衰有影响。如果我们能够确定每个代谢异常的组分或作用，那么这将会引导我们开发出一个更加个体化的治疗方案。

　　部分患者可能受糖尿病的影响更多些，而另一些患者可能受高血压的影响更多些。当然，我们不仅仅要知道如何治疗。因此，许多研究正在进行，包括动物实验和人体研究，目的是审查由糖尿病导致的代谢异常是否会导致心衰。在许多情况下，心衰是由于存在可导致心梗发生的血管疾病。

　　很多人都知道注重糖尿病患者的血糖控制，但是其实脂质代谢也需要进行密切关注。请您从病理生理角度解释一下?

　　Kelly博士：是的，这个问题很不错。研究者和医生在糖尿病领域一贯都是以血糖为中心。当然，这是有道理的，糖尿病治疗的主要目标就是使用口服降糖药或胰岛素来降低血糖。但是，有趣的是，许多研究已经表明，严格的血糖控制(无论在年轻组还是在老龄组)对长期心血管事件的影响并不大。所以，正如你所指出的那样，似乎存在另一个需要解决的问题。

　　无论是基于人类的研究还是临床前研究(临床前研究是新药研发的关键环节，主要是针对药品在动物体内的药理作用、毒性、代谢、吸收等方面的研究)，糖尿病性心脏病开始于脂肪的聚集。脂肪会聚集于所有器官包括骨骼肌和肝脏。这些器官因为胰岛素功能障碍而无法正常利用葡萄糖，最终不得不使用脂肪来提供能量。

　　这时你可能会认为这听起来是个合理的解释。问题是，这些器官(我们相信心脏也包括在内)正在摄取过多的脂肪并最终产生“脂毒性”。

　　现在有明确证据证实，脂毒性可导致心衰，但相关机制并不完全清楚。在动物模型中，心衰会随着心脏中多余脂肪的减少而好转。采用磁共振光谱(MRS)的相关研究和其他类型的人类研究结果显示，心脏内的脂肪聚集与心脏的舒张和收缩功能障碍的进展有密切关系。

　　这一直是一个令人激动的发现，但也提出了问题，目前我们的心衰治疗(并不是直接针对脂肪)对糖尿病人群而言是否有效。

　　那么，现在是否有方法帮助我们在临床上识别出导致糖尿病心衰的不同病因包括脂毒性(脂质堆积)、血糖过高和胰岛素抵抗?

　　Kelly博士：这不仅是心衰也是其他很多疾病的核心。它再次提醒我们应该进行“个体化治疗”。在这一领域，研究者认为可以使用生物标记物来区分导致心衰的不同病因。

　　这个方法很不错。例如，生化检验、成像检查或基因测试能够确定心衰早期患者的主要病因是糖尿病性脂毒性、糖尿病性高血压还是两者兼之。

　　在这一领域，至少临床前期研究已经取得了重大进展。现在，使用心脏脂质代谢成像的方法(该方法可评估能量利用率)可以测量、检测和量化血液和组织中的代谢产物。我们认为，针对特异性标志物的长期研究很有希望，例如，对于存在多种危险因素的心衰患者，通过这种方法就能够识别出一种或几种主要的病因然后针对病因进行治疗。

　　那么，未来几年内这些技术可以进入临床吗?就治疗肥胖、糖尿病和心衰而言，医生该如何做?下一步该做什么?

　　Kelly博士：首先，重要的是要注意，许多相关研究正处于临床前期阶段。正如你所知，在一些动物模型或细胞试验中这种方法并不成功。因此，临床医生应该寻找根据成像或其他标志物进行心衰分类的新研究。例如，采用非常复杂的检查方法(如，MRS、正电子发射断层扫描)来评估心脏脂质的研究。

　　我猜测今后将会有各种研究报告发表，来确定脂质聚集是否会促发心衰以及降脂治疗是否能够改善这种状况。

　　这些验证性研究将为不同的代谢调节治疗大量涌现铺平道路，其中除了治疗心衰还包括预防或治疗动脉粥样硬化(该问题在糖尿病人群中很严重)。

　　这非常激动人心，虽然“个体化医疗”和“生物标志物”有时被滥用，但是我觉得在这方面它们开始变得更有实际意义。

　　听起来我们可能会看到心衰治疗方法的根本性转变。心衰的治疗方法不再是减少负荷、控制血压和使用利尿剂，而是纠正代谢异常。在这样的治疗模式下，我们将会看到什么?例如，针对脂毒性的治疗是怎样的呢?

　　Kelly博士：首先，传统疗法与代谢调节疗法对结果的差异性并不完全清楚。我猜测，传统疗法(减少负荷或使用利尿剂)仍将存在很长一段时间。或许是以传统疗法为基础，然后联合更有效的针对某个病因的治疗。

　　众所周知，在糖尿病、胰岛素抵抗或肥胖患者中(甚至在显性糖尿病出现之前)，心脏中的游离脂肪酸和甘油三酯水平不断增加。为了处理多余的热量，肝脏不得不超负荷工作。多余的热量不得不储存起来，因此脂肪组织一直被迫扩张到最大程度，最终“忍无可忍”不得不开始向其他组织储存多余的热量。

　　罪魁祸首之一是脂肪组织本身，我们要做的是使其恢复正常，我猜想治疗实际上针对的是心脏之外的脂肪，例如脂肪组织或肌肉组织或肝脏中的脂肪，这些组织实际上是可以消耗脂肪的。基于这个概念的各种治疗方法不仅有利于心衰，还有利于肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的治疗。

　　针对肥胖和胰岛素抵抗的治疗方法本身就对心脏有益。以心脏为靶点的代谢调节因子也是研究的兴趣点。可以这么说，基于这个概念的治疗方法不仅可以燃烧心脏内的脂肪而且还可以关闭接受脂肪的“大门”。脂肪酸是通过细胞表面的载体进入心肌细胞的，如CD36和脂肪酸的其他载体，如果治疗可以关闭这些多余脂肪的通道就好了。当然，这种方法并不能解决整体的问题。

　　其他的疗法就是使心脏中的脂肪再次开始作为能量来利用。当然，胰岛素是最好的，但是糖尿病患者一般来说总有一定程度的胰岛素抵抗，因此效果可能不大。有趣的是，大多数降糖药作用于肝脏或肌肉而非心脏。增加心脏再利用葡萄糖的能力是大家的兴趣所在。

　　临床证据显示，严格的血糖控制对减少2型糖尿病患者发生心血管疾病及因心血管疾病导致的死亡风险作用有限，特别是那些病程较长、年龄偏大和已经发生过心血管疾病或伴有多个心血管风险因子的患者。因此，对糖尿病大血管病变的预防，需要全面评估和控制心血管疾病风险因素(如高血压和血脂异常)，并进行适当的抗血小板治疗。

　　2型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯升高及HDL-C降低。但是HPS-DM、ASCOT-LLA、CARDS等研究证明他汀类药物通过降低总胆固醇和LDL-C水平可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险。在使用他汀类的基础上使用降低甘油三酯和升高HDL-C的措施是否能进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡发生的风险目前尚无明确证据。

（实习编辑：周家文）