小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，尽管在肺癌中占比不高，但恶性程度高，侵袭性强，复发后缺少有效治疗手段，后期治疗效果欠佳。其中广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的中位总生存（OS）只有8-13个月，2年生存率不到5%[2]。2018年，IMpower133研究结果公布，使免疫治疗在SCLC领域掀起浪潮。
生物标志物可以帮助预测和判断治疗的有效性，也指导着临床用药。随着免疫治疗的不断开展，人们对于免疫治疗生物标志物的认识也在不断加深。目前已知的免疫治疗生物标志物包括PD-L1表达（免疫组化染色和定量）、肿瘤突变负荷（TMB）等。那么SCLC进行免疫治疗时，是否必须进行生物标志物的检测呢？
PD-L1表达水平与SCLC的免疫治疗
在判断非小细胞肺癌（NSCLC）患者是否适合使用免疫检查点抑制剂治疗以及能否从治疗中获益时，PD-L1表达水平是目前主要的评估手段，那么其表达对于SCLC免疫治疗是否同样具有预测价值？
IMpower133研究建立了免疫联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的新标准，是30年来ES-SCLC一线治疗中首次取得了OS获益的Ⅲ期研究。该研究达到了主要终点，两组中位分别OS为12.3个月vs10.3个月（HR=0.70），12个月OS率分别为51.7%vs38.2%，阿替利珠单抗联合化疗组OS较对照组延长了2个月，且两组无进展生存（PFS）获益有显著性差异（5.2个月vs4.3个月）。
2019年，研究者更新了PD-L1亚组人群的OS。有137例患者进行了PD-L1表达分析。结果显示，在PD-L1表达TC（肿瘤细胞）或IC（免疫细胞）＜1%（n=65）和≥1%（n=72）患者中，阿替利珠单抗组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.2个月vs8.3个月、9.7个月vs10.6个月；在PD-L1表达TC或IC＜5%（n=108）和≥5%（n=29）患者中，阿替利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为9.2个月vs8.9个月、21.6个月vs9.2个月。
该研究结果表明，无论患者生物标志物状态如何，患者均可获益，PD-L1表达与疗效之间没有明显的相关性。也就是说，ES-SCLC一线使用阿替利珠单抗联合化疗不需进行PD-L1检测。
IMpower133中不同PD-L1表达水平亚组人群OS结果
有趣的是，CASPIAN研究也得出了类似的结论。在277例可评估样本中，PD-L1表达均较低。将PD-L1表达作为连续变量分析时，未观察到对OS的明显影响（TC：p=0.54；IC：p=0.23）。PFS和客观缓解率（ORR）中观察到同样结果。因此，Durvalumab联合化疗的疗效与PD-L1表达无关。
两个Ⅲ期研究IMpower133与CASPIAN研究都显示PD-L1的表达与SCLC患者治疗结局无明显相关性。
SCLC临床恶化较快，诊断应尽早进行，并快速展开治疗。如进行PD-L1检测，则需要额外的检测周期，其结果也无法为SCLC的治疗决策提供依据。故SCLC患者在接受阿替利珠单抗治疗时，无需进行PD-L1检测，有助于患者及早治疗。
TMB能否指导SCLC免疫治疗？
目前，已在多个瘤种中观察到TMB与肿瘤免疫治疗疗效的相关性。SCLC以TMB高表达为特征。那么TMB能否指导SCLC免疫治疗？
CheckMate032研究显示，在纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗中，tTMB（组织肿瘤突变负荷）越高，则患者的ORR、PFS和OS延长。因此推断TMB可能是SCLC免疫检查点治疗反应的预测标志。
CheckMate032研究中不同TMB亚组OS率
然则，在IMpower133中，根据bTMB（外周血肿瘤突变负荷）进行的亚组分析结果并没有看到明确的统计学差异，即bTMB与OS获益无关。因此，bTMB可能与SCLC免疫检查点治疗反应无显著相关性。
总结：选择阿替利珠单抗治疗，
无需PD-L1和bTMB检测！
IMpower133研究入组患者不受生物标志物状态限制，探索性分析未发现PD-L1表达或bTMB状态对疗效有任何的预测价值。且ES-SCLC患者需要快速干预，而生物标志物检测可能延迟快速干预的实施。这意味着ES-SCLC患者选择阿替利珠单抗治疗时无需进行PD-L1和bTMB检测。
就生物标志物而言，NSCLC的经验并非适用于SCLC，省略一些繁琐耗时的生物标志物检测，或能够给ES-SCLC患者争取更多的治疗机会。因此，采用未经选择患者的模式可确保ES-SCLC患者获益更多，而阿替利珠单抗是该模式的优选治疗药物。
1、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
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