突变治疗不再不可攻破 奥希替尼有良效

随着靶向治疗的如火如荼，临床上已有很多表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可以使用。可以说具有EGFR突变的肺癌患者已经属于不幸中的万幸了。然而，目前有一类EGFR突变还是着实令人头疼，那就是EGFR第20号外显子插入突变（EGFR20ins）。

EGFR20ins是EGFR突变中的第三大类型，包括前端插入突变（位于C螺旋的G1u762-Tyr764）和后端插入突变（位于C螺旋之后的Met766-Cys775）。目前己发现120多种EGFR20ins，多发生于不吸烟的人群。在中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，EGFR20ins突变占EGFR基因突变的4.8%，在NSCLC患者中的发生率为2.3%[1]。

美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南2019.V5版指出，大多数EGFR20ins突变和EGFRT790M突变与EGFR-TKI疗效差有关，除了一个罕见的EGFR20号插入突变——p.A763_Y764insFQEA（该突变对EGFR-TKI治疗敏感）[2]。可以说如果一个肺癌患者很不幸检测到EGFR20ins突变，那该患者使用EGFR-TKI治疗的疗效就很差。因此，探索更为有效的EGFR20ins的治疗方案，一直以来也是临床研究关注的方向之一。

临床前研究：奥希替尼对EGFR20ins突变有很好的抑制作用

一项发表在《JournalofThoracicOncology》的韩国临床前研究显示[3]，EGFR20ins突变的NSCLC细胞，除EGFRA763insFQEA外，对第一代EGFR-TKI均耐药[半抑制浓度（IC50）,1.1±0.067~5.4±0.115μM]。而第三代EGFR-TKI奥希替尼对EGFR20ins突变（包括EGFRH773insH）细胞系（IC50,14.7-62.7nM）有很强的抑制作用。

该研究发现一至三代EGFR-TKI，特别是二代TKI对20外显子前端插入突变（EGFRA763insFQEA）均有效，但一代TKI对后端插入无效；阿法替尼和达克替尼对后端插入中的D770insNPG和H773insNPH突变高度敏感，但对其他EGFR20ins突变却具有抗药性。而第三代EGFR-TKI奥希替尼，除了对EGFR-A763insFQEA插入突变敏感（IC50，131.6～19nM）外，对更多20后端插入突变位点有效，包括对二代耐药的D770insSVD、P772insPR、H773insH位点（IC50,11.4±1.3~65.7±4.5nM）。

关于EGFR突变与野生型细胞系的IC50比值，除了EGFRA763insFQEA外，与其他EGFR-TKIs相比，奥希替尼在EGFR20ins突变的Ba/F3细胞系和SNU-3173细胞系中IC50值最低，这表明与其他EGFR-TKI相比，奥希替尼的潜在毒性较轻。

此外，该研究还模拟了奥希替尼和EGFR20ins突变之间的耦合，以期发现奥希替尼如何结合EGFR20ins突变。虽然P环（P-loop）的下推作用使药物结合口袋变窄，会阻碍其与EGFR-TKI的结合，但是奥希替尼却可以灵活进入EGFR蛋白口袋结构，从而发挥药效。

临床研究：奥希替尼单药可有效治疗EGFR20ins突变

我国中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队在《BMCCancer》发表了一项临床研究[4]，采用二代测序（NGS）技术对2316例中国NSCLC患者进行了基因分型，并且对EGFR20ins的突变频率和遗传特性进行了分析。

研究中有6例EGFR20ins的晚期肺腺癌患者，主要是女性（5/6），中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移，患者6为骨转移。接受奥希替尼治疗，其中2例患者接受奥希替尼一线治疗，其他都是≥2线治疗，且其中2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR-TKI治疗。

中位随访时间为6.2个月时，4例（67.7％）获得部分缓解（PR），2例（33.3％）获得疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达100%；安全性良好，未见≥3级的不良事件；中位无进展生存期（PFS）为6.2个月（4.9-14.6个月），高于一代EGFR-TKI和二代EGFR-TKI阿法替尼。为EGFR20ins突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

基于2316例NSCLC患者的大规模研究显示，中国NSCLC患者EGFR20ins突变的遗传特征与白种人患者相似。并且该研究首次在6例EGFR20ins的晚期肺腺癌患者中初步验证了奥希替尼的潜在治疗价值，疗效不错，值得进一步研究。

除此之外，当前在开展的针对EGFRexon20ins研究的新药还有Poziotinib（波奇替尼）、TAK-788等。波奇替尼一直被视作针对EGFRexon20ins突变具有良好治疗潜力。近期波奇替尼的2期临床试验（ZENITH20）部分结果公布，该试验有554例外显子20插入EGFR激活变异肺癌患者参加，共有7组患者包括一、二线外显子20插入EGFR变异、对奥希替尼耐药变异、EGFR或HER2激活变异等人群。目前公布的是第一组患者（二线）数据，115例患者应用波奇替尼，仅有17例出现缓解（14.7%）、中位缓解时间7.4个月。这个结果与之前预期的40%缓解率相差较远。

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了口服EGFR/HER2抑制剂TAK-788治疗EGFR20ins晚期NSCLC的1/2期研究结果。入组的28例患者中有43%伴脑转移，18%用过靶向治疗，61%用过PD-1单抗免疫治疗。结果显示，总体人群客观缓解率（ORR）达到了43%，其中脑转移患者ORR为25%，无脑转移为56%。总体人群DCR为86%，脑转移患者DCR67%，无脑转移DCR达到了100%。总体人群中位PFS为7.3个月，脑转移患者中位PFS为3.7个月，无脑转移患者为8.1个月。

这个结果令人惊喜，对于EGFR20ins突变的患者而言，TAK-788无疑将带来新的治疗希望。目前该试验仍在进行中，期待有更进一步的好消息传来。

最后，我们期待随着更大样本、更多治疗研究的开展，我们能够看到更多、更好的数据。从而为这类患者生存获益的改善提供更好的治疗选择。