SABCS乳腺癌治疗新研究新动向 错过

2019年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日-14日在美国盛大举行。本次会议发布了哪些乳腺癌领域的重要研究结果，又将对乳腺癌的临床治疗带来怎样的改变？来随我一起先睹为快吧！

靶向治疗

PD4-03.

OlympiAD总生存期和安全性的扩展随访：比较奥拉帕利（Olaparib）与医生选择的化疗方案治疗BRCA突变和HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者

背景：在OlympiAD研究中，与医生选择的化疗方案(TPC)相比，在BRCA1和/或BRCA2突变(BRCAm)和HER2阴性转移性乳腺癌患者中，奥拉帕利在无进展生存期方面显示出具有临床意义的获益（RobsonNEnglJMed2017)。在数据成熟度为64%时，奥拉帕利治疗的最终预期中位总生存期(OS)为19.3个月，而TPC为17.1个月(RobsonAnnOncol2019)。

此时，26例患者继续接受奥拉帕利治疗，没有患者继续接受TPC治疗。方案修正后，继续对患者进行生存状态和严重不良事件的随访。

方法：OlympiAD是一项开放性、III期、随机、对照、试验(NCT02000622)。患有BRCA突变和HER2阴性mBC且既往接受过≤2种化疗线治疗的mBC患者被随机分配接受奥拉帕利（300mg每日两次）或TPC（卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林）治疗。扩展的OS和安全性随访是探索性终点；研究没有把握来评价亚组之间的OS获益或疗效。

结果：在随机接受奥拉帕利(n=205)或TPC(n=97)的患者中，分别有160例(78.0%)和80例患者(82.5%)退出研究（大部分因为死亡），分别有7例和8例患者未参与扩展随访。

在数据截止日期时，223例患者死亡（73.8%数据成熟），奥拉帕利组24例患者(11.7%)和TPC组9例患者(9.3%)停止研究的治疗，无患者继续接受TPC治疗。14例患者(6.8%)目前仍在继续接受奥拉帕利治疗；基线时患者中位年龄为42.5岁，42.9%的患者为既往未接受过化疗治疗mBC，57.1%的患者为TNBC，50.0%的患者存在BRCA1突变，42.9%的患者存在肝转移，57.1%的患者存在≥2个转移部位。

奥拉帕利组的中位随访时间为18.9个月，TPC组为15.5个月。总体人群和预设关键亚组的OS分析见表。在停止治疗的患者中，奥拉帕利组和TPC组分别有2.0%和11.3%的患者接受后续PARP抑制剂治疗，分别有42.4%和48.5%的患者接受后续铂类化疗。奥拉帕利组的中位总持续时间为251天，TPC组为105天，8.8%的奥拉帕利组患者治疗>3年，无TPC组患者治疗>3年。没有发现新的疑似奥拉帕利治疗相关的严重不良事件，没有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病的报告。

结论：奥拉帕利的总治疗持续时间是TPC的两倍以上，在长期治疗中没有新的安全性事件。随着随访时间的延长，各治疗组的OS无显著差异；但在mBC一线治疗背景下，与化疗相比，奥拉帕利治疗患者的OS持续获益。

P6-13-01.

在美国，T-DM1vs.曲妥珠单抗(H)作为辅助治疗用于存在残留侵袭性病变的HER2+早期乳腺癌患者的成本效益

目的：T-DM1是一种靶向HER2抗体药物偶联物(ADC)，用于H联合紫杉类新辅助治疗后残留侵袭性病变的HER2+早期乳腺癌(eBC)患者的辅助治疗。III期临床研究KATHERINE（NCT01772472）显示，与H相比，T-DM1可使侵袭性乳腺癌的复发或死亡风险显著降低50%（HR=0.5，95%CI0.39-0.64；p<0.001）。本研究从美国第三方支付者的角度探讨使用T-DM1与H的成本效益。

方法：从美国支付者的角度开发了一个Markov终生成本效益模型，比较T-DM1与H的临床结局和成本。该模型纳入了KATHERINE研究的人群以及6种健康状态：无侵袭性疾病、非转移性（局部区域）复发、缓解、一线和二线mBC和死亡。根据KATHERINE临床研究数据的统计外推预测患者终生的无侵袭性疾病生存期(iDFS)，而OS（各健康状态下的死亡风险估值）则来自于多项乳腺癌临床研究和美国寿命表。模型纳入了除缓解和死亡以外所有健康状态下的治疗费用。给药剂量和治疗时间来自于产品说明书和/或已发表的文献。

根据MedispanPriceRx的药品批发采购价(WAC)估算药品成本。额外成本包括健康状态相关的医疗资源使用、iDFS期间的不良事件以及临终相关成本。这些费用来源于Medicare医生和实验室的收费表、不良事件的处方信息以及不良事件和临终成本的已发表文献。健康状态评估工具来自于KATHERINE临床研究和已发表的文献。所有费用均调整为2019年美元。

结果：T-DM1相较于H具有显著优势[增量成本：-$41,003，增量的质量调整生命年（QALYs）：1.79，增量的生命年（LYs）：2.22]。此结果是由iDFS以外健康状态中观察到的成本补偿所驱动的。T-DM1的成本节省源于较少的侵袭性乳腺癌复发患者，因此一线及二线mBC患者也较少（例如，T-DM1与H在非转移性复发、一线及二线mBC状态下的寿命成本分别为$1,540vs.$6,684、$49,512vs.$85,795和$35,204vs.$62,435）。概率敏感性分析发现所有迭代中的成本节省是一致的。上述结果在多种情境分析中保持稳健。

结论：成本效益分析显示，在美国，与H相比，T-DM1作为新辅助治疗后残留侵袭性病变的HER2阳性eBC患者的辅助治疗是具有显著优势的选择（成本较低、更为有效）。

三阴乳腺癌治疗

P2-15-09.

一项美国转移性三阴乳腺癌(mTNBC)患者接受一线治疗中使用全身性皮质类固醇的研究

背景：皮质类固醇(CS)药物具有免疫抑制的特性，可能会降低癌症免疫治疗(CIT)的疗效。在临床试验数据的回顾性分析中，在开始CIT后使用CS治疗免疫导致的不良事件似乎不会对结局产生明显的不利影响；但是，在CIT开始时接受CS治疗的患者(pt)的总生存期和无进展生存期可能较短(Arbour,JClinOncol,2018)。随着Atezolizumab与白蛋白结合型（nab）-紫杉醇联合治疗获批后，CIT越来越多地用于mTNBC患者的治疗，了解CS作为一线(1L)治疗一部分显得非常重要。这里，我们描述了接受1L治疗mTNBC患者的CS用药模式，并重点关注了紫杉类药物。

方法：研究共纳入了2011年1月1日至2018年7月5日期间确诊的mTNBC患者974例。患者被分类为一线治疗期间未使用皮质类固醇、一线治疗开始时使用皮质类固醇或一线治疗开始后使用皮质类固醇。

结果：mTNBC诊断的中位年龄为60岁。大多数患者为女性(99%)，94%患者在社区治疗中心接受治疗，59%发生疾病复发。在一线治疗中，最常见的方案为含卡培他滨(n=208)、紫杉醇(n=204)或nab-紫杉醇(n=131)（表）。卡培他滨单药治疗频率高于紫杉醇和nab-紫杉醇（分别为86%vs67%vs52%）。

大多数接受卡培他滨治疗的患者在一线治疗期间未接受CS治疗(79%)，而接受紫杉醇和nab-紫杉醇的大多数患者接受CS治疗（分别>95%和78%）。然而，在接受nab-紫杉醇治疗的患者中，接受联合治疗方案的患者(88%)在一线治疗期间使用CS的频率高于接受单药治疗的患者(67%)。

一般而言，在一线治疗开始时接受紫杉醇或nab-紫杉醇治疗并开始CS治疗的患者在治疗期间会持续接受CS治疗。紫杉醇治疗时给予CS（口服或静脉给药）的患者比例为92%，nab-紫杉醇单药治疗的比例为67%，nab-紫杉醇联合治疗的比例为77%，而卡培他滨联合治疗时的比例为81%。在接受nab-紫杉醇单药治疗的患者中，与未使用CS的患者相比，在一线治疗期间使用CS的患者更年轻，发生内脏转移或复发性疾病的可能性更低。

结论：总体而言，除了卡培他滨，mTNBC治疗的大多数方案中，CS常在一线治疗开始时就会使用。在紫杉醇类治疗中，一线治疗开始时接受CS治疗的患者倾向于持续接受CS治疗。尽管并未要求CS与nab-紫杉醇联合给药，但大多数接受nab-紫杉醇单药治疗的患者在一线治疗开始时仍会接受CS，这表明使用CS会作为预先用药。在接受nab-紫杉醇单药治疗的患者中，评估pt特征均与CS的使用无关；然而，由于CS在人群中的使用范围广和样本量较小，很难得出确定性结论。

P4-10-23.

在TNBC中，PD-L1的表达与PIK3CA/AKT1/PTEN的突变无关，与ipatasertib(IPAT)加紫杉醇(PAC)的疗效无关。

背景：在早期TNBC的FAIRLANE试验(NCT02301988)中，在新辅助PAC的基础上添加口服AKT抑制剂IPAT为未经选择的患者带来病理学完全缓解率（pCR；主要终点）和MRI评估完全缓解率数值上的升高，其中PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者的治疗效果更好[Oliveira等，AnnOncol2019]。

IMpassion130试验确定了一线Atezolizumab+nab-PAC在PD-L1阳性晚期TNBC患者中的疗效。初步1b期结果显示，IPAT、Atezolizumab和紫杉烷三联疗法作为晚期TNBC的一线治疗，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变和PD-L1+生物标志物亚组中具有良好的活性(Schmid等，AACR2019)。使用FAIRLANE研究中的样本，评价PD-L1表达与IPAT治疗效果，PD-L1表达和IPAT相关生物标志物之间的关系。

方法：使用FoundationOne分析(FoundationMedicine)评价治疗前肿瘤样本的基因突变情况。采用SP142(VENTANAMedicalSystems)确定治疗前PD-L1状态，PD-L1阳性定义为PD-L1在≥1%的肿瘤浸润免疫细胞上表达。使用Salgado方法定量肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)(Salgado等，AnnOncol2015)。RNA测序检测基因表达。

结果：可评价基因组突变的样本有144例，TILs135例，基因表达111例，PD-L1表达99例。PD-L1阳性率为39%，与IMpassion130中报告的阳性率一致。与PD-L1阴性肿瘤相比，PD-L1阳性肿瘤样本的TILs水平显著增高（平均值37%vs24%；p=0.004），编码PD-L1（CD274：几何平均10.5个/百万vs3.9个/百万；p<0.0001）和PD-1（PDCD1：几何平均2.3个/百万vs0.9个/百万；p=0.006）的基因表达显著增高。在PIK3CA/AKT1/PTEN突变和未突变的肿瘤样本中PD-L1阳性率相似（分别为36%和40%）。

对于接受IPAT+PAC治疗的患者，针对不同的PD-L1状态，未观察到pCR（PD-L1阳性样本中16%与PD-L1阴性样本中15%；p=1）或MRI评估完全/部分缓解（分别为75%与64%；p=0.5）方面的差异。

结论：PIK3CA/AKT1/PTEN突变和PD-L1表达是TNBC的独立生物标志物。FAIRLANE中PD-L1阳性的发生率（早期TNBC）与IMpassion130（晚期TNBC）相似。治疗前PD-L1表达与pCR或MRI评估的缓解率与IPAT+PAC的治疗应答无关。