晚期乳腺癌ctDNA检测带精准靶向治疗

在近日召开的2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，来自英国皇家马斯登医院的NicholasTurner教授带来plasmaMATCH试验的的研究结果。该研究显示循环肿瘤DNA(ctDNA)的检测可帮助晚期乳腺癌患者进行靶向药物的治疗选择，并且具有一定的临床获益。

研究介绍

在常规临床的实践中很少对晚期患者进行重复的活检，因此与原发性肿瘤相比，ctDNA的检测可为晚期乳腺癌患者提供更加实时的基因组信息。plasmaMATCH试验的目的是评估ctDNA检测筛选患者进行靶向治疗的临床效果。

plasmaMATCH试验是一项开放的多中心、多队列平台的试验，自2016年12月至2019年4月，共有来自英国18个中心的1044位晚期乳腺癌患者进行了登记，其中1033例患者(99%)获得ctDNA检测结果，ctDNA检测采用两种技术进行：在中心实验室前瞻性地对所有患者进行微滴数字PCR(ddPCR)，并使用Guardant360进行错误纠正测序。

从初始登记到获得检测结果的中位间隔时间ddPCR需要13天，测序需要10天。ddPCR检测的突变频率显示，ESR1为27.7%，HER2为2.7%，AKT1为4.2%。

依据患者ctDNA检测结果与治疗方案共分为4个平行的治疗组。A组(ESR1突变：扩大剂量氟维司群500mg/2周)、B组(HER2突变：Neratinib+/-氟维司群)、C组(ER阳性AKT1突变：Capivasertib+氟维司群)、D组(ER阴性AKT1突变或PTEN失活突变：Capivasertib)。第五组(E)招募了无可操作突变的三阴乳腺癌患者接受奥拉帕利+AZD6738治疗，该结果将单独进行报道。

每个队列都有一个特定的II期单臂设计。队列A-D的主要研究终点是RECISTv1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括临床获益率、无进展生存期（PFS）、安全性以及ctDNA筛查中突变的识别频率。

研究结果

最终142例患者纳入A-D组(A84，B21，C18，D19)。ddPCR与测序结果具有较高的一致性(个体基因水平一致性95.5%-99.4%，kappa0.89-0.93)。

A组(ESR1突变大剂量氟维司群治疗)共84例纳入队列，74例可评估。所有患者均为HR+，3例(4%)HER2+。经确认后的缓解率为8.1%(6/74，95%CI：3-16.8)，中位PFS为2.2个月(95%CI：1.7-5.3)。未达到预定目标治疗效果(ORR：13/78)（A）。

队列A治疗效果

Neratinib是一种口服的不可逆EGFR、HER2、HER4抑制剂。B组(HER2突变Neratinib240mgQD+/-氟维司群治疗)共21人纳入队列，20人可评估，18例(86%)HR+，3例(14%)HER2+。经确认后的缓解率为25%(5/20，95%CI：8.7-49.1)，中位PFS为5.4个月(95%CI：3.4-9.1)。超过了预定目标治疗效果(3/16)(B)。

队列B治疗效果

Capivasertib是一种口服的选择性AKT抑制剂。C组(ER阳性AKT1突变capivasertib+氟维司群治疗)共18人纳入队列，均可评估，1例(6%)HER2+。经确认后的缓解率为22.2%(4/18，95%CI：6.4-46.7)，中位PFS为10.2个月(95%CI：3.2-47.6)。超过了预定目标治疗效果(3/16)(C)。

队列C治疗效果

D组(ER阴性AKT1突变或PTEN失活突变：Capivasertib治疗)共19人纳入队列，均可评估，均为HER2+，6例AKT1突变，13例PTEN改变。经确认后的缓解率为10.5%(2/19，95%CI：1.3-33.1)，中位PFS为3.4个月(95%CI：1.8-5.5)。未达到目标治疗效果(3/16)(D)。

队列D治疗效果

不良事件与先前的报告一致，大剂量氟维司群耐受性良好。

研究结论

循环肿瘤DNA的检测提供了实时准确的肿瘤基因分型，为临床治疗提供了更多的依据。该方法可用于鉴别罕见的HER2和AKT1突变的患者，这部分患者可能从匹配的靶向治疗中获益。