食管癌免疫全球获批 帕博利珠单抗适应证

2019年7月31日，默沙东（MSD）公司宣布，FDA正式批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性的（CPS≥10）复发性局部晚期或转移性食管鳞癌的二线及以上治疗！帕博利珠单抗成为食管癌领域获批的第一个免疫治疗药物。本次获批是基于Ⅲ期研究KEYNOTE-181的结果，该研究证明帕博利珠单抗较化疗显著延长PD-L1阳性晚期食管癌患者的总生存期（OS）。

上天赠予的礼物——帕博利珠单抗获批，惠及中国食管癌患者

GLOBOCAN2018年的最新全球癌症统计数据显示，食管癌年新发病例57.2万，死亡50.9万。其中，东亚是全球食管癌的高发地区，中国更是食管癌的重灾区，2018年陈万青等发表于ChineseJournalofCancerResearch的《中国2014年癌症发病率和死亡率》统计数据显示。

中国2014年新发食管癌25.8万，死亡19.3万，发病率和死亡率分别位列全部恶性肿瘤的第六和第四位，是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤。我国食管癌流行的特点是发病率男性高于女性，农村高于城市。组织学类型上，我国食管癌以鳞癌为主占90%以上，而欧美以腺癌为主，占70%左右。

食管癌预后不佳，据我国17个肿瘤登记处生存数据分析结果显示，食管癌患者5年相对生存率仅为20.9%。而且，食管癌大多发现较晚，晚期食管癌治疗手段相当有限，一线化疗失败后无标准治疗可选，预后很差，治疗需求远未被满足。业界一直在探寻新的治疗手段，试图打破食管癌治疗之困局。PD-1抑制剂帕博利珠单抗自2014年在国外正式上市，至今年6月获批小细胞肺癌适应证，已斩获包括黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、肝癌、胃癌等多个瘤种的20个适应证。

帕博利珠单抗在食管癌领域的研究也在不懈地进行，2019年ASCO-GI年会上，Ⅲ期KEYNOTE-181研究惊艳亮相，在一线治疗失败的PD-L1阳性患者中证实了帕博利珠单抗单药相较于化疗的OS获益。时隔半年，帕博利珠单抗终于载众望所归，斩获FDA的第21个适应证。而且，帕博利珠单抗此次获批的是PD-1阳性（CPS≥10）食管鳞癌的适应证，对于鳞癌占主体的中国食管癌患者来说，更是上天赠予的礼物。

帕博利珠单抗，首个进入临床研发的PD-1抑制剂

帕博利珠单抗是最早进入临床研发的PD-1抑制剂，其通过抑制肿瘤细胞上PD-L1与T细胞上PD-1的结合，解除免疫抑制，恢复T细胞攻击肿瘤细胞的活性，进而实现肿瘤杀伤作用。

帕博利珠单抗是目前获批适应证最广的PD-1抑制剂。2018年，FDA批准帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌和食管胃结合部腺癌；NCCN指南推荐帕博利珠单抗用于三线治疗PD-L1阳性的食管和食管胃结合部腺癌，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型患者，推荐二线治疗。2019年，《CSCO食管癌诊疗指南》推荐帕博利珠单抗用于转移性食管癌的二线及以上治疗。

KEYNOTE-181，首个为晚期食管癌患者带来生存获益的Ⅲ期免疫治疗研究

KEYNOTE-181为Ⅲ期研究，入组晚期或转移性食管腺癌或鳞癌或SiewertI型食管胃结合部腺癌患者，所有患者均为一线治疗后或治疗中进展，体力状态良好，ECOGPS评分0~1分，头对头比较帕博利珠单抗与化疗的疗效和安全性。共入组628例患者，每组314例，随机给予帕博利珠单抗200mg、每3周一次连续治疗2年，或研究者选择的化疗（包括紫杉醇、多西他赛或伊立替康）。其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）患者222例。主要研究终点为食管鳞癌（SCC）患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的OS。次要终点为无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

2019年ASCO-GI大会上公布的结果显示帕博利珠单抗表现相当不错。OS方面，在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠较化疗显著延长中位OS2.6个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（9.3个月vs6.7个月；HR0.69；95%CI0.52~0.93；P=0.0074）；18个月的OS率也更优，两组分别为26%和11%（图1A）。SCC患者中，帕博利珠单抗组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（HR0.78；95%CI0.63~0.96；P=0.0095）；18个月的OS率两组分别为23%和12%（图1B）。ITT人群中，18个月的OS率分别为18%和10%（图1C）。

图1.患者的总生存(OS)Kaplan–Meier曲线。图1A.PD-L1阳性CPS≥10的患者。图1B.SCC患者。图1C.总人群（ITT人群）

ORR方面，帕博利珠单抗组也显著优于化疗组。无论是在PD-L1阳性患者（21.5%vs6.1%，P=0.006）、SCC患者（16.7%vs7.4%，P=0.0022），还是在ITT人群中（13.1%vs6.7%，P=0.0037），ORR均以帕博利珠单抗组更优（图2）。而且，PD-L1阳性患者的中位缓解持续时间（DOR）也以帕博利珠单抗组更长（9.3个月vs7.7个月，图2）。

图2.PD-L1阳性CPS≥10患者、SCC患者与意向性治疗人群的ORR和DOR

安全性方面，帕博利珠单抗组相比于化疗组，任意级别（64%vs86%）或3~5级不良事件(18%vs41%)的发生率更低。与既往研究相比，帕博利珠单抗组未发现有新的不良事件。

KEYNOTE-181研究达到了主要的OS研究终点，帕博利珠单抗在PD-L1阳性晚期食管癌患者实现了OS获益，且安全性良好。

目前，帕博利珠单抗还有其他关于食管癌的研究正在进行中，如帕博利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的Ⅲ期研究KEYNOTE-590，帕博利珠单抗联合放疗的I期研究NCT02642809以及II期研究NCT02830594，结果值得期待。