盘点 抗血管生成药在肺癌中的用法

抗血管生成是肺癌治疗中必不可少的一部分，肺癌的一线、二线及二线以上都能看到抗血管生成药物的身影。本文将肺癌的抗血管药物使用方法和重要研究做一简单总结。

非小细胞肺癌

贝伐珠单抗

由于贝伐珠单抗在肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此只能应用于非鳞癌患者。E1505研究中贝伐珠单抗在术后辅助治疗的阴性结果，不支持它在辅助方案中应用。

E1505，辅助化疗±贝伐珠单抗治疗切除的NSCLC的3期研究：1501名IB（≥4cm）到IIIA期患者，随机接受辅助化疗（n=749）或化疗+贝伐治疗（n=752）。两组OS为未达到对比85.8月，HR0.99，P=0.90。联合组3级以上毒性发生率更高，两组分别是67%对比83%。

在晚期突变阴性的NSCLC中，贝伐联合化疗可以提高患者生存。常用方案有：

紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ21d

ECOG4599，紫杉醇-卡铂联合贝伐珠单抗治疗NSCLC：878名复发或IIIB/IV期NSCLC随机接受紫杉醇+卡铂+贝伐（n=434）或紫杉醇+卡铂（n=444）治疗。化疗共6周期，贝伐每3周一次直至进展。

首要研究终点是OS。中位OS是12.3月对比10.3月，HR0.79，P=0.003；中位PFS6.2月对比4.5月，HR0.66，P＜0.001；ORR35%对比15%，P＜0.001。临床有意义出血发生率4.4%对比0.7%。

顺铂80mg/m2+吉西他滨1250mg/m2+贝伐7.5mg/kg

AVAil，顺铂+吉西他滨+贝伐一线治疗非鳞NSCKC的III期研究：患者随机接受顺铂80mg/m2+吉西他滨1250mg/m2+贝伐7.5mg/kg，顺铂80mg/m2+吉西他滨1250mg/m2+贝伐15mg/kg或顺铂80mg/m2+吉西他滨1250mg/m2+安慰剂Q21d治疗6周期，之后贝伐或安慰剂直至进展。

首要研究终点从OS修正为PFS。和安慰剂相比，低剂量贝伐组PFS的HR是0.75，高剂量贝伐组HR0.82，PFS分别是6.7月、6.5月和6.1月。ORR为20.1%、34.1%和30.4%。3级以上不良事件类似，3级以上肺出血≤1.5%。

培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ21d

PointBreak，培美曲塞+卡铂+贝伐后培美曲塞+贝伐维持对比紫杉醇+卡铂+贝伐后贝伐维持治疗IIIB/IV期非鳞NSCLC的III期研究：939名患者随机接受培美曲塞500mg/m2（n=472）或紫杉醇200mg/m2（n=467）联合卡铂AUC6+贝伐15mg/kgQ3W治疗4周期，之后接受培美曲塞+贝伐或贝伐维持治疗。

首要研究终点是OS。中位OS12.6月对比13.4月，HR1.00，P=0.949；PFS6.0月对比5.6月，HR0.83，P=0.012；ORR34.1%对比33.0%，DCR65.9%对比69.8%。

PemCBev组更多3～4级贫血（14.5%对比2.7%）、血小板减少（23.3%对比5.6%）和乏力（10.9%对比5.0%），PacCBev组更多中性粒细胞减少（40.6%对比25.8%）、发热性粒缺（4.1%对比1.4%）、感觉性神经病（4.1%对比0%）和脱发（36.8%对比6.6%）。

顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2贝伐7.5mg/kgQ21d

AVAPERL，培美曲塞+顺铂+贝伐一线治疗后，贝伐±培美曲塞维持治疗的III期研究：376名进展期非鳞NSCLC患者接受一线贝伐7.5mg/kg+顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W治疗4周期，无进展患者随机接受贝伐7.5mg/kg（n=125）或贝伐7.5mg/kg+培美曲塞500mg/m2Q3W（n=128）维持治疗，首要研究终点是PFS。PFS分别是3.7月对比7.4月，HR0.48，P＜0.001。联合组3级以上不良事件发生率更高。

对于EGFR突变阳性的患者，TKI治疗中加入贝伐，也可以克服继发性耐药，延长PFS。常用方案：

厄洛替尼150mgQd/吉非替尼250mgQd+贝伐15mg/kgQ21d

JO25567，厄洛替尼±贝伐珠单抗一线治疗具有EGFR突变的非鳞NSCLC患者的2期研究：154名EGFR活化突变的IIIB/IV期非鳞患者随机接受厄洛替尼150mg/d+贝伐15mg/kgQ3W（n=77）或厄洛替尼单药（n=77）治疗，首要研究终点是PFS。中位PFS为16.0月对比9.7月，HR0.54，P=0.0015。最常见3级以上不良事件为高血压和蛋白尿，严重不良事件发生率24%对比25%。

Trail1001，吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的II期研究：42名患者接受吉非替尼250mg/d+贝伐15mg/kgQ3W治疗，首要研究终点是1年PFS率。ORR为73.8%，1年PFS率是56.7%，中位PFS14.4月。

重组人血管内皮抑素

恩度是国产药物，III期研究结果支持它在NSCLC中的一线应用，其在鳞癌中的安全性较好，也可以用于肺鳞癌的一线治疗。

顺铂30mg/m2d2-4+长春瑞滨25mg/m2d1,5+恩度7.5mg/m2d1-14Q21d

重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究：486例III/IV期NSCLC患者随机接受NP+恩度或NP治疗，ORR35.4%对比19.5%，P=0.0003；TTP6.3月对比3.6月，P=0.0000。