鸡尾酒疗法开创癌症治疗的新时代

鸡尾酒素以“色彩缤纷，口感独特”著称，不仅“长得漂亮”，而且还极具“内涵”，如此“内外兼修”，“魅力无限”，吸引着全世界各地的鸡尾酒爱好者们前去品尝，不论在宴会上还是在酒吧里，鸡尾酒都成为必点酒之一。

先列几种著名的鸡尾酒一睹风采：

1.玛格丽特

玛格丽特被称为“鸡尾酒之后”，口感浓郁，带有清鲜的水果风味和龙舌兰酒的独特香味，入口酸酸甜甜，非常清爽。标准玛格丽特为黄色，还有鲜艳的绿色、蓝色等多种颜色。

2.新加坡司令

新加坡司令是华侨严崇文在新加坡莱佛士酒店LongBar酒吧里发明的，由琴酒和多种果汁混合而成，不仅口感酸甜，而且配上热情的樱桃白兰地和碳酸气体的跳动，喝起来更加舒畅。夏日午后，这种酒还能消除疲劳。

3.曼哈顿酒

曼哈顿酒被推举为“鸡尾酒皇后”，据说是英国首相丘吉尔之母发明的，这款鸡尾酒包含了威士忌和甜威末酒，喝起来香味浓馥，甘甜可口，适合女性饮用，但应注意其酒精也较多。

4.龙舌兰日出

龙舌兰日出，又叫特基拉日出，为夏季特饮，色彩艳丽鲜明，由黄逐步到红，像日出时天空的颜色，极具卖相。其由多种新鲜果汁和龙舌兰酒混合而成，喝起来既有浓浓的果香味，又有龙舌兰酒特有的热烈火辣，使人回味无穷。

以上是几种常见的鸡尾酒，今天我们要说的其实也和鸡尾酒有很大的关系。这是一种新兴的肿瘤治疗方法，受鸡尾酒的启发，首次将多种疗法共同“调配”在一起对癌症患者进行治疗，俗称“鸡尾酒疗法”，疗效在黑色素瘤和艾滋病中已经证实很不错，目前正在火热地开展肺癌临床试验，可能会开启肺癌治疗的新时代。

那么，这种“鸡尾酒疗法”又是怎么“调配”出来的呢？疗效到底怎样呢？

肺癌“鸡尾酒疗法”是谁设计的，负责人是哪个大腕？

该“鸡尾酒疗法”是由WIN联盟设计的，WIN联盟是一个集学术医疗中心，制药公司和诊断公司，支付方以及病人代表团体的包含17个国家的广阔网络。

研究由加州大学圣地亚哥分校，摩尔斯癌症中心的RazelleKurzrock博士领导，由EnriquetaFelip联合主办，并计划在5个国家和8个WIN成员网站推出，分别是：加利福尼亚大学圣地亚哥分校的摩尔斯癌症中心和Avera癌症研究所（美国）；莱昂·贝拉德中心和巴黎圣约瑟夫教堂（法国）；Valld'Hebron肿瘤学研究所（西班牙）；卢森堡中心医院（卢森堡）和ChaimSheba医疗中心（以色列）。

研究者打算在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展一项代号为SPRING的试验，用3种疗法联合的“鸡尾酒疗法”来提高NSCLC患者的治疗效果，并延缓耐药。

那么，为什么要选择3种疗法共同治疗而不是单一药物治疗呢？

研究者认为这是因为癌症是很复杂的，其中一个重要的原因就在于肿瘤细胞是不断变化的，在扩增和转移的过程中会发生一些基因突变，导致结构和功能的变化，原先很有效的药，可能此时就不管用了，所以肿瘤细胞仍然会在体内大量繁殖。而采用3种疗法联合进行治疗的“鸡尾酒疗法”，由于攻击的是肿瘤的不同致癌位点（肿瘤的弱点），疗效就会大大提高，而且还会延缓药物耐药的时间，也就是说即使对某个药物耐药了，其他药物还会继续发挥杀伤作用。举个栗子，这就相当于3个人从不同部位攻击同一个人，一个人专门攻击头部，让其眩晕；一个人专门攻击腿部，让其站不稳；一个人专门攻击两边肋骨，让其疼痛难忍，那么那个人很快就会被KO掉了。即使这个人抗击打能力极强，对腿部的攻击产生了耐受，像蚊虫叮咬一样反应不大，也会招架不住软肋和头部的重击，最后仍会败下阵来。所以说，用一种以上的药物联合治疗比单一药物治疗效果要好，可以尽可能地达到消灭肿瘤，达到治愈癌症的目的。

肺癌“鸡尾酒疗法”有哪些“成分”？

研究者经过缜密研究，决定选择帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）、阿西替尼（Inlyta，Axitinib）和阿维单抗（Bavencio，Avelumab）作为这款“鸡尾酒疗法”的三种成分。帕博西尼能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，从而阻断肿瘤细胞的恶性增殖。阿西替尼是抗血管生成药物，能够阻断酪氨酸激酶受体（c-Kit），血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），从而阻断肿瘤靠不断生成新的血管来转移和扩增的“黄粱美梦”。而阿维单抗是PD-L1抑制剂，能够增强免疫细胞识别肿瘤细胞的能力，从而对肿瘤细胞大开杀戒！

▲帕博西尼（Ibrance，Palbociclib）

这三种药物治疗NSCLC都有明确的疗效和毒性数据，而且联用不会产生重叠毒性。帕博西尼治疗NSCLC，患者客观缓解率为50%，中位无进展生存期为12.5周；阿西替尼治疗NSCLC，疾病控制率为41%，中位无进展生存期为4.9个月，总生存期为14.8个月；阿维单抗治疗NSCLC患者客观缓解率为22.4%，中位无进展生存期为17.6周。

目前，该“鸡尾酒疗法”已经通过了美国FDA的批准，WIN准备用这种疗法对NSCLC患者进行一线治疗。

研究者计划招募一些没有驱动基因突变（EGFR突变，ALK重排，ROS1和MET外显子14跳跃突变）的适合一线铂类化疗的NSCLC患者，驱动基因突变被认为是癌症发生的重要原因。主要终点是评估一下这种“鸡尾酒疗法”的安全性和有效性，另外再验证一下可以对“鸡尾酒疗法”最佳获益人群进行筛选的高科技-“生物标志物算法”是否有效。

其实，在WIN之前，已经有试验证明这种类型的“鸡尾酒疗法”在黑色素瘤中效果不错，在艾滋病的治疗中还获得了很大的成功。

“鸡尾酒疗法”治疗黑色素瘤疗效

2015年3月，《ScienceTranslationalMedicine》杂志上发表了一项研究，表明：达拉菲尼（BRAF抑制剂）、曲美替尼（MEK抑制剂）和过继性T细胞疗法或PD1封锁（免疫疗法）三种疗法联合治疗BRAFV600E突变转移性小鼠黑色素瘤，抗肿瘤活性较高，所有肿瘤都消退了，被T细胞识别的肿瘤抗原暴露得更多，有更多T细胞结合在肿瘤细胞上，T细胞的杀伤能力更强，而且杀伤肿瘤细胞的细胞因子也释放得更多了，免疫抑制细胞数量减少。

“鸡尾酒疗法”成功将艾滋病变成了慢性疾病

治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”是由华裔科学家何大一发明的，这种“鸡尾酒疗法”是同时使用3-4种药物来治疗艾滋病，临床疗效显示：70%-80%的病人在治疗后体内病毒都出现了下降，几星期后，10名病人中7人身体状况明显好转，持久低热没有了，身上的溃疡也消失了，精力也变得充沛起来，更神奇的是血液中已查不出艾滋病毒的“蛛丝马迹”！

但是，这些“鸡尾酒疗法”只是在特定人群中疗效不错，但是这个特定人群是怎么选出来的，是否是最佳获益人群尚不可知。有没有哪种方法可以对最佳获益人群进行筛选呢？SRING试验就进行了一次史无前例的大尝试，运用一种特殊的生物标志物算法，来对“鸡尾酒疗法”的最佳获益人群进行筛选。

这是种什么特殊的算法，又是怎样筛选出最佳获益人群的呢？

（1）SIMS最初用于筛选药物联合治疗方案

这个算法就叫做SIMS算法，它最初被用于筛选药物联合治疗方案。2015年，Kurzrock等在《Oncotarget》杂志上发表了一篇文章，对SIMS算法进行了说明。

原来SIMS算法筛选药物联合方案主要是通过3个步骤来完成的（如下图所示）：1.在细胞成分中找出可以利用的“介入节点”（也就是肿瘤可以被利用的弱点），比如基因突变或过表达。以HER介入点为例，HER介入点由受体（GFR,Her2,Her3和Her4）和配体（EGF,TGFA,NRG1,NRG2,NRG4和NRG4）组成。肿瘤细胞HER受体基因突变或者受体和(或)配体的过表达都会激活这个节点，也就是说暴露肿瘤细胞的弱点。2.对介入节点在肿瘤细胞中的活跃状态进行评分，6分或6分以上的可以优先选择。3.找出发生最频繁的并且是同时发生的介入节点，然后推荐联合治疗方案。

最后，他们运用SIMS算法，发现了与肿瘤发生发展有关的24个介入节点（也就是肿瘤可以利用的弱点），并制定了针对这些介入点的评分系统，基于这个评分系统推测和遴选出了药物联合方案。

（2）SIMS算法被用于筛选最佳获益人群

但是在这次的SRING试验中，Kurzrock博士和同事们还希望利用SIMS算法筛选出“鸡尾酒疗法”的最佳获益群体。

他们先对SIMS系统进行回顾性测试，然后在后期研究中再进行前瞻性测试。研究人员认为，SIMS系统能够识别出药物组合中任一单药的最佳获益人群，那么同时是这3种药物最佳获益人群的患者，也就是联合治疗方案的最佳获益人群了。

目前，WIN精密肿瘤实验室的BrandonYoung已经打算利用Illumina公司的二代测序平台和HTGMolecular公司的EdgeSeqmRNA和miRNA表达样本对患者进行活检分析，之后由EitanRubin对数据进行整合，并运用SIMS算法算出最佳应答人群。

肺癌“鸡尾酒疗法”未来展望

除SPRING试验之外，WIN还准备再发展5种三药组合方案，以治疗更多的NSCLC患者，并进一步阐明SIMS的精准决策能力。

但这可能需要不同开发商甚至是竞争对手之间展开合作，对他们来说可能有一定的难度，而这也是SPRING试验中的3种药物都来自同一家公司的原因。

但是，基于“鸡尾酒疗法”疗效可能更好，越来越可能治愈癌症，很多公司还是愿意进行这种尝试。另外，如果SPRING试验成功的话，也会吸引更多的药企加入到“鸡尾酒疗法”的治疗队伍中来。

有的人可能会认为这种疗法药物较多，治疗成本会很贵，但是反过来想放任病人死去，也许是最便宜的事情。所以说，为了能救病人的命，提高他们的生活质量，成本暂时较高也是值得的。而且如果这种疗法非常凑效的话，治疗成本是会逐年下降的。

正如SPRING试验的领导者Kurzrock博士所说的，假如我们对没有经过筛选的病人，给予了昂贵的药物，而那些药对他们根本无效。没有什么，比这个更糟糕。