癌症世界杯

癌症就像一只由王牌教练率领的劲旅，它们战绩骄人；这不是一场90分钟的比赛，甚至不是120分钟，它持续了几千年，而我们几乎没有胜利过。如果我们能洞悉癌细胞的基因变异，甚至根据这些基因变异检验我们的治疗手段是否有效，那该多好！不过，可能么？

料敌机先有助于克敌制胜，就像世界杯赛场：事先知道对手的排兵布阵，无疑对取胜是非常有利的。进一步，如果我们竟然能够在正式比赛前模拟比赛（很显然勒夫和萨维利亚都做不到这一点），检验我们的安排是否有效，那恐怕就要用美妙来形容了。美妙，没错，这就是前天我看到发表在Science上的一篇文章时的感觉。

癌症是人类健康的大敌，这个敌人包括很多同癌症发病相关的DNA的变化，而这些异常的DNA又根据作用分成主要的变异和次要的变异——可以分别看成是足球队里的主力球员和板凳球员。癌细胞还有一种通过对DNA变异的选择，进化以保证生存的机制——可以看成是冷酷与灵活兼具的足球教练。在各种抗癌药的压力下，癌细胞会对变异的DNA做出选择，有时甚至会改变主要和次要异常DNA的身份，以更好地适应环境，产生抗药性——就像精明的教练，对胜利的渴望让他根据情况随时调整场上队员，力图赢得比赛。同足球教练不同的是，癌细胞手里有众多的板凳队员，而且它可以更换的人数也远不止3个。癌症就像一只由王牌教练率领的劲旅，它们战绩骄人；这不是一场90分钟的比赛，甚至不是120分钟，它持续了几千年，而我们几乎没有胜利过。如果我们能洞悉癌细胞的基因变异，甚至根据这些基因变异检验我们的治疗手段是否有效，那该多好！不过，可能么？

前者已经成为可能，但并无完美。现在已经发展出了很多办法来了解癌症的主要的DNA变异。比如FoundationMedicine旗下的产品FoundationOne和FoundationOneHeme。这些产品能够查明癌症患者的相关DNA变异——就像场上踢球的队员；而且这个产品提供的不是一次性的服务，它还能随时地检测癌症DNA变异——就像随时洞察足球场上跑动的队员一样。听起来很好，唯一的让人不安之处在于：这样的了解，是要以病人的组织样本为基础的。肺癌，前列腺癌患者可能会忍痛冒险拿出自己的一部分组织，可这让脑癌患情何以堪呢？他们是不可能现出哪怕一小块脑组织的！

在完善癌基因变异检测同时，也让模拟治疗成为可能的，是一种叫做循环肿瘤细胞活体培养的技术。也就是从癌症患者体内提取循环癌细胞，并用于体外培养，用来检测各种抗癌药的疗效。因为这些细胞是直接从癌症患者体内得到的，其对患者的针对性，远远好于一般的基于细胞系的体系——治疗邻居吴老二脑血栓的药，可能用在别人身上是不好使的，我们知道个体差异对药物疗效的影响。

什么是循环癌细胞？实体瘤，比如乳腺癌中的一些细胞会游离到血液中，就像离家在外，四海飘零的游子，这就是循环癌细胞。它们能够反映实体瘤的情况，包括DNA的变异等信息。利用这些少数的循环癌细胞，我们就能够洞察癌症的DNA变异，甚至与时俱进的发展变化。这种方法相比FoundationOne的优势是明显的：利用血液而不是组织，不但伤害很小，而且让脑癌等的检测也成为可能。这种方法之所以长期以来并没有得到广泛的应用，是因为这些循环癌细胞的数量极少——远行的人通常很少，这需要勇气和金钱。获得少数循环癌细胞在技术上长期以来是无法实现的，直到最近。

如果在体外培养这些循环癌细胞，并施加以各种抗癌药，那就能模拟体内的癌细胞的反应，可能实现抗癌药的疗效检验，而且是极其具有针对性的检测。

在单纯的循环癌细胞培养上科学家就碰到不小的麻烦。较之于单纯用循环癌细胞来进行DNA变异检测，细胞培养更困难——前者要求数量，后者还要求活性。好在一种叫做CTC-iChip的方法解决了这个问题，其主要策略是针对正常细胞并除去，从而减少了对循环癌细胞的损伤——如果不想鱼钩伤害鱼，就把鱼塘的水放光再去抓鱼吧，这也是个好办法！

这种循环癌细胞不但数量少，活性难以保证，培养条件也很苛刻——就像放光水塘得到的鱼，得想办法在自家的鱼缸养活才成。常规的细胞培养方法不可以，要有特殊的条件，比如没有血清并添加细胞因子的培养基，较低的二氧化碳浓度，非粘附的培养瓶等。但是，正像买回来的鱼会死掉一样，病人来源的循环癌细胞还不能保证全部存活。

对这些在鱼缸中适应了的鱼——也就是通过体外培养条件的循环癌细胞，第一件事是验明正身，以确定它们真的是循环癌细胞，毕竟我们刚刚从数以亿万计的细胞中挑选了一些，谁知道得到的是什么呢？这这需要一些列的检测手段，主要是弄清循环癌细胞的一些特殊的标记。这一步并不太难。其次，就是弄清培养的循环癌细胞各自的DNA变异的构成，也就是球队的场上队员。对于不同的癌细胞的DNA异常，我们还是比较了解的。还要将这些信息和那些没有经过培养的循环癌细胞以及一些细胞系来比较。这一步的要求是很苛刻的，因为需要排除处理本身带来基因DNA变化的可能。幸运的是，我们发现处理和培养，常常对循环癌细胞的DNA没有太大的影响。最后一步，是要把这些细胞接种到老鼠身上，看它们能不能发展成肿瘤。经过了这一系列的验证，我们才可以负责任地说我们得到了体外活体培养的循环癌细胞。

下一步就是利用这些细胞来检测抗癌药物疗效。在培养的循环癌细胞中加入不同的药，不同的浓度，不同的组合，检测细胞的活性。这是一件从来没有人做过的事，实验人员也惴惴不安。会发现什么呢？他们关注了两名臭名昭著的球员：A（这里指ESR1，雌激素的受体）和B（这里指PIK3CA，一种代谢信号通路关键蛋白）的DNA变化，并总结了这两名球员在不同的培养循环癌细胞中，比如1,2,3,4中的表达。结果发现，A的克星自己（这里指是雌激素受体的拮抗剂），或者联合B的克星（这里指PIK3CA通路的抑制剂）在1号细胞（这里指BRx-68，文中编号的一个循环癌细胞群）中是无效的；而C的克星自己（这里指HSP90抑制剂），或者和A的克星联合，就有很好的效果。Oneman'smeatisanotherman'spoison！这样的信息，对于这些循环癌细胞的来源的病人而言，是有巨大的价值的。

希望循环肿瘤细胞活体培养能够变得低廉高效。