神经母细胞瘤疫苗

癌症疫苗

临床I期试验结果

作为预防疾病的重要手段，疫苗被用来激活人体免疫系统对病原体的反应。经疫苗激活的免疫细胞可以直接攻击病原体，从而消灭疾病于萌芽之中。近年来，人们开始研究通过疫苗来预防和治疗癌症。目前已经上市的癌症疫苗主要有以下几种：

预防宫颈癌的HPV疫苗（人类乳突病毒疫苗）——HPV病毒感染是导致宫颈癌的最主要原因，通过疫苗预防HPV病毒是预防宫颈癌的主要手段。

预防肝癌的乙肝疫苗——乙型肝炎有可能发展为肝硬化和肝癌，乙肝疫苗是预防肝癌的重要手段。

治疗前列腺癌的疫苗——Sipuleucel-T（商品名Provenge）是目前美国唯一批准的治疗型癌症疫苗，用来治疗前列腺癌。这一类疫苗通常用于特定的免疫疗法，通过加强人体的自身免疫反应来治疗身体中已经存在的癌症。

疫苗试验的背景

疫苗可以用来预防或者治疗神经母细胞瘤吗？它可以作为一种常规的治疗手段吗？医学科学家们正在进行相关的研究。其中美国纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）研发的二价疫苗（BivalentVaccine）在临床I期试验中取得了一定的效果。

斯隆癌症中心和休斯敦的MD安德森癌症中心（MDAndersonCancerCenter）被认为是美国最好的两家癌症治疗中心，长期在USNews全美癌症医院排行榜位居前两位。斯隆有多项关于神母治疗的独创性研究，其中的一个重点方向就是神母疫苗。二价神母疫苗是一种治疗型的癌症疫苗，主要作为高危神母患者的治疗手段，并不能预防健康儿童患上神母。

斯隆癌症中心治疗神母的主要方法如下：

一.对确诊后，经治疗实现第一次病情缓解的患者加强监测。病情至少每三个月评估一次，直至确诊后的至少三年。其目的是及时发现复发病灶，以便在病灶的局限阶段进行治疗，避免广泛复发。

二.当患者复发时，使用包括手术、放疗、药物治疗等的多种手段进行控制。药物治疗并不局限于化疗，也可能使用其他经验证有抗神母活性的药物。所有治疗方案都应针对患者的具体临床背景和既往治疗史制定。

三.当标准治疗（化疗、放疗、手术）达到最大效应后，通过单克隆抗体（MoAb）或疫苗的免疫治疗巩固缓解。我们以下要介绍的就是疫苗这部分。

从2009年开始，在儿童肿瘤医生BrianH.Kushner的带领下，斯隆招募了一批高危神母患者参与二价神母疫苗的临床试验。临床I期试验取得了良好的效果，相关论文发表于2014年的3月的《临床癌症研究》（ClinicalCancerResearch，影响因子8.7）。共有15个参与I期试验的四期神母患者纳入统计，其无病生存率在12个月时为87%±9%，在24个月时为80%±10%。总体生存率达到93%±6%。

需要说明的是，所有临床试验都要对参与者条件、实验终点、结果等进行明确定义。这个试验招募的都是以前有过复发经历的患者，有的甚至复发过两次。但他们在进入试验之前，都要达到完全或接近完全缓解状态。对于癌症这种不能治愈、将来有可能复发的疾病来说，缓解（remission）是指患者体内检测不到癌症的状态。例如，神母的确诊指标通常包括腹部肿块，影像学扫描显示骨转移，血检和尿检的相关指标异常等。在经过化疗、手术、移植、放疗等标准治疗以后，如果患者的影像学扫描、血检和尿检的结果都没有异常了，其他检查手段也无法发现癌症的痕迹，这种状态就叫做缓解。当癌症的所有表现都完全消失时，患者的状态则被称为完全缓解（completeremission）。另一个概念是部分缓解（partialremission），这种状态通常被定义为肿瘤测量参数减少50%以上，这些参数由体检、影像学扫描、血液或尿检的生物标记物等检查结果确定。一些临床试验会自行定义部分缓解状态。

Kushner医生相信，所有神母患者甚至是超高危的患者，在免疫系统得到激活加强后，可以凭借人体自身的免疫细胞，杀死体内的神母癌细胞，从而使疾病得到缓解。整个二价神母疫苗试验的设计也是基于这个假设之上：在前期的生物学试验中，科学家们制造了两种能够和神母癌细胞高特异性结合的抗原——神经节苷脂GD2和GD3，因此被称为“二价疫苗”。人体会对这两种抗原产生抗体，抗体激发自身免疫系统对抗原进行攻击，从而攻击同抗原结合的神母癌细胞，达到治疗目的。

临床I期实验结果

在这个试验里，每个参与者应完成7轮皮下疫苗注射。如果在未完成所有注射前疾病复发或者出现安全问题，则该参与者的试验终止。在15个参与者中，有两个参与者由于分别在2.3和4.6个月出现了复发，没有完成全部7次疫苗注射。在第2.3个月出现复发的患者，在第26个月死亡，这是试验统计时间内的唯一一例神母导致的死亡。在完成全部7次疫苗注射的13个参与者中，有一个在第21个月出现了复发，其余12个在统计期间没有出现复发。由于参与者进入试验的时间有先后，统计截止时，这12个参与者进入试验（并且没有出现复发）的时长为21-36个月之间，中位时长为29个月以上。

无复发的生存率（存活下来并且没有复发的患者比例）在12个月时为87%±9%，在24个月时为80%±10%。在大于25个月的随访时间里，总体生存率（无论是否复发，只要存活都计算在内）达到93%±6%。

Kushner医生认为，这次试验所验证的是一个理想的癌症治疗疫苗：患者的疾病负担较低（进入试验前是完全缓解状态），但复发的风险很大（都有过复发经历）；靶抗原仅在癌症组织上高度表达，对正常组织没有影响；疫苗中加入了免疫佐剂等以增强效果。他还指出，与MoAb单克隆抗体相比，疫苗能够持续地产生抗体，其抗体更容易维持数月甚至数年。

I期试验的结果显示二价神母疫苗的治疗不产生主要毒性。Kushner医生认为试验达成较高的无病生存率，是有多个理论依据支持的，很可能对今后复发性高危神母的治疗产生影响。斯隆随后又开始了II期临床试验，以确定疫苗的剂量范围和有效性，并进一步其评估安全性。