早期乳腺癌根治术后复发与放疗

近30年来，乳腺癌被视为一种临床病理特征各不相同的疾病。原发肿瘤大小（T分期）和腋窝淋巴结转移数目（N分期）是影响乳腺癌局部区域复发和生存率的最重要因素。乳腺癌局部区域复发高风险患者在接受了根治术和全身治疗之后，根治术后放疗可带来明显的临床获益。相关的指南或共识建议，肿瘤直径>5cm和腋窝阳性淋巴结≥4枚（T3～4期或N2～3期）的乳腺癌患者应接受根治术后放疗，早期乳腺癌腋窝淋巴结阴性（T1～2N0期）患者不考虑接受根治术后放疗。腋窝阳性淋巴结1～3枚（T1～2N1）的早期乳腺癌患者在改良根治术后或根治术后，局部区域复发率为10%～20%，通常定义为早期中风险乳腺癌患者。由于缺乏随机对照和大样本量的研究，这些患者是否需要放疗仍不明确。多项回顾分析或亚组分析表明，根治术后放疗可为TN1患者带来生存获益。英国牛津大学早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）荟萃分析结果表明，N1期乳腺癌患者根治术后，即使接受了全身治疗，根治术后放疗仍能降低局部区域复发和乳腺癌相关死亡。因此，当前的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐这部分患者接受序贯化疗和放疗，但N1期乳腺癌患者的放疗仍存在争议。早期中风险乳腺癌患者是否需要接受根治术后放疗同样存在争议，并无直接的证据支持根治术后放疗在T1～2N1期患者中的应用。

2017年11月23日，中华医学会《中华肿瘤杂志》将发表国家癌症中心和中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科李明、王淑莲、房辉、唐玉、陈波、亓姝楠、宋永文、刘跃平、卢宁宁、李宁、唐源、任骅、金晶、李晔雄的研究报告，通过对早期中风险（病理T1～2N1M0期）乳腺癌患者进行风险分层，分析不同风险分层患者的放疗效果，优化风险分层治疗策略。该研究为国家重大研发计划精准医学项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目。

该单中心大样本回顾研究共入组2413例病理T1～2N1M0期乳腺癌患者，其中根治术后放疗588例（24.4%）、根治术后未放疗1825例（75.6%），使用生存曲线、对数秩检验、多因素比例风险回归模型、倾向评分匹配分析进行综合比较。首要观察终点是无局部区域复发生存率（LRRFS），定义为同侧胸壁、腋窝、锁骨上下和（或）内乳淋巴结复发，次要观察终点是无病生存率（DFS）、总生存率（OS）。

结果，经过中位随访67个月，LRRFS、DFS、OS分别为93.8%、85.7%、93.3%，局部区域复发率为6.1%。

对根治术后未放疗的1825例患者进行局部区域复发风险分层，多因素分析显示，影响LRRFS的独立风险因素为年龄、原发灶部位、分子分型、病理T分期、阳性淋巴结数目（所有P<0.05）。

以上述5个风险因素进行分组，低、中、高风险组（0～1、2、≥3个风险因素）分别为768例、690例、544例，3组患者的LRRFS、DFS、OS差异均有统计学意义（P<0.001）。

未经倾向评分匹配校正，患者根治术后放疗与未放疗的LRRFS、DFS、OS相比：

低风险组：

差异均无统计学意义（所有P>0.05）

中风险组：

差异均无统计学意义（所有P>0.05）

高风险组：

93.3%比84.3%（P=0.002）

79.8%比74.4%（P=0.127）

86.8%比87.1%（P=0.174）

经过倾向评分匹配校正，患者根治术后放疗与未放疗的LRRFS、DFS、OS相比：

低风险组：

差异均无统计学意义（所有P>0.05）

中风险组：

95.2%比91.0%（P=0.037）

89.7%比85.9%（P=0.264）

96.3%比91.9%（P=0.142）

高风险组：

93.3%比78.5%（P<0.001）

79.7%比69.5%（P=0.038）

86.6%比85.7%（P=0.080）

早期中风险乳腺癌根治术后放疗是尚未解决的重要临床研究课题，缺乏随机对照研究结果。该研究是目前样本量较大的单中心回顾研究，试图探讨现代治疗体系下早期中风险乳腺癌放疗的价值。该研究表明，早期乳腺癌根治术后的总体局部区域复发率低，生存率高，与国际先进水平保持一致。在多因素分析中，年龄、原发灶部位、病理T分期、阳性淋巴结数目和分子分型是局部区域复发的高风险因素。分层分析显示，根治术后放疗显著提高了中高风险组患者的LRRFS，并提高了高风险组患者的DFS。

已有充分证据显示，乳腺癌根治术后，无淋巴结转移（N0期）的患者局部区域复发率＜5%，根治术后放疗未改善局部区域控制率；而对于阳性淋巴结≥4枚的患者，根治术后放疗既降低了局部区域复发率，也提高了OS。同时，荟萃分析显示，对于阳性淋巴结1～3枚（N1期）的乳腺癌患者，根治术后放疗显著降低了5年局部区域复发率（自16.5%降低至3.8%），并且5、10、20年生存率分别提高了5.6%、9.9%和7.9%。

然而，乳腺癌根治或改良根治术后是否所有的T1～2N1M0期患者需要放疗尚存争议：第一，既往研究结果来源于早期研究，大部分患者接受蒽环类或非蒽环类方案化疗，未接受靶向治疗，20世纪80年代和90年代初期的随机研究报道的局部区域复发率在12%～30%。随着近年来全身治疗的发展，紫杉类和靶向治疗进一步降低了局部区域复发率，未行根治术后放疗患者的10年局部区域复发率在10%～13%间，因此，可能减少放疗带来的长期生存率获益。第二，病理T1～2N1M0期乳腺癌患者存在差异，部分低风险患者的局部区域复发率＜10%，这部分患者长期生存获益很低，可能不需要放疗。

临床病理因素是影响乳腺癌局部区域复发率的重要因素。近年来，乳腺癌分子分型得到临床广泛应用，三阴性或HER2过表达型是乳腺癌局部区域复发的高风险因素。因此，该研究在结合临床病理因素和分子分型的基础上，以较大样本量建立病理T1～2N1M0期乳腺癌根治术后局部区域复发风险分层，大部分患者接受了现代方案的全身治疗，如紫杉类方案化疗，激素受体阳性患者接受内分泌治疗，约1/3的HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗。多因素分析显示，年龄、原发灶部位、分子分型、病理T分期和阳性淋巴结数目是影响未接受根治术后放疗患者LRRFS的独立因素。低、中、高风险组患者局部区域复发风险存在显著差别，根治术后放疗降低了中、高风险组患者的局部区域复发率，并提高了高风险组患者的DFS，且有提高OS的趋势，但OS差异无统计学意义，可能与患者例数少、随访时间短有关。根治术后放疗能否提高中、高风险患者的长期生存，有待扩大样本量和长期随访，这一研究结果也有望为Ⅲ期临床研究设计提供帮助。虽然病理T1～2N1M0期乳腺癌根治术后的局部区域复发率已明显低于从前，但根治术后放疗仍可使局部区域复发率进一步降低。有研究显示，根治术后放疗可将T1～2N1期患者的局部区域复发率自13%降至3%（P=0.003）。

目前，国际上比较明确的、影响乳腺癌患者预后的临床因素有年龄、原发灶部位、肿瘤直径、阳性淋巴结数目、清扫淋巴结数目和阳性淋巴结率等，病理因素有病理分级、脉管瘤栓、淋巴血管间隙受侵、切缘、淋巴结包膜外侵犯、激素受体和HER2表达情况等。具有多个高风险因素的早期中风险乳腺癌患者根治术后局部区域复发率＞20%，临床经常应用这些特征来选择行根治术后放疗的患者。目前，制订乳腺癌的治疗决策不仅需要依据临床病理特征，还包含了生物因素。在决定乳腺癌的预后和治疗策略中，分子分型起到了重要的作用，HER2过表达型和三阴性的患者预后最差。共46个研究的系统综述显示，在接受了根治术的乳腺癌患者中，管腔型患者的局部区域复发率低于HER2过表达型（风险比为0.69，P=0.0038）或三阴性（风险比为0.61，P=0.0003），HER2过表达型和三阴性患者的局部区域复发率差异无统计学意义（风险比为0.91，95%置信区间为0.68～1.22，P=0.538）。既往的研究表明，分子分型对乳腺癌的复发和生存有预测作用，但在T1～2N1期患者中，分子分型对局部区域复发率的影响和根治术后放疗的指导仍不明确。既往研究显示，管腔A型、管腔B型、HER2过度表达型、三阴性乳腺癌患者的5年局部区域复发率分别为8.9%、18.2%、17.4%、11.6%，三阴性乳腺癌患者的5年LRRFS为81.2%，5年局部区域复发率为16.7%。根治术后放疗和T分期是影响LRRFS的独立因素。配对后，多因素分析显示，放疗是影响LRRFS的唯一独立因素（风险比为3.536，P=0.027）。该研究首次将临床病理因素和分子分型相结合，建立预后风险分层模型，结果提示，采用适合的分子标记物可能有助于更好地鉴别中风险乳腺癌患者中具有复发高风险风险的人群。将分子标记物和临床因素结合起来建立复发预测模型，可以更好地筛选出复发高风险患者，避免过度治疗。

该研究为回顾研究，具有一定的局限性。高风险患者更可能接受根治术后放疗，分析结果可能受到患者选择的影响。该研究尝试用倾向评分匹配来克服这一限制及筛选预后因子。经过倾向评分匹配校正，每组患者具有可进行治疗组间生存率对比的较大样本量（100例）。该研究的另一个局限性是根据激素受体和HER2的表达，应用四分法将分子分型分为管腔A型、管腔B型、HER2过表达型、三阴性，未能依据CK5/6和Ki-67进行进一步分型。另外，乳腺癌患者术后生存获益需要随诊10年以上，该研究的中位随访时间较短，需要进一步扩大样本量和延长随访时间。

总之，早期乳腺癌根治术后局部区域复发率低，但可根据预后因素进行风险分层，对局部区域复发的高风险患者进行根治术后放疗。