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上下求索破解三阴性乳腺癌耐药

摘要:PI3K→AKT的激酶信号转导通路失调常见于人类癌症,尤其乳腺癌,其中PI3K催化亚基(p110)α蛋白质编码基因(PIK3CA)的扩增和体细胞突变发生率较高。

编者按:三阴性乳腺癌内分泌药物和抗HER2药物基本无效,对于其他药物也很容易耐药。因此,预测三阴性乳腺癌耐药,或许有助确定药物对哪些患者可能有效,以及避免耐药的策略。耐药的信号转导,存在许多通路,所谓条条小路通耐药,找到这些通路的共同枢纽,成为许多科学家上下求索的关键。

2018年3月13日,美国科学促进会《科学·信号转导》发表哈佛大学医学院、贝斯以色列女执事医疗中心、哈佛大学路德维希癌症研究中心的研究报告,通过三阴性乳腺癌细胞系分析发现细胞S期(DNA合成期)激酶相关蛋白2(SKP2)高表达可以重新激活蛋白激酶B(AKT)引起磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)抑制剂耐药。

PI3K→AKT的激酶信号转导通路失调常见于人类癌症,尤其乳腺癌,其中PI3K催化亚基(p110)α蛋白质编码基因(PIK3CA)的扩增和体细胞突变发生率较高。PI3K和AKT的许多小分子靶向抑制剂正在接受临床评价,但是其治疗效果受到剂量相关毒性反应以及耐药的限制。既往研究已经确定PI3K抑制剂的各种耐药机制,包括AKT反馈激活、新生突变、通路相互作用。该研究发现了既往未知的PI3K通路抑制剂耐药机制,导致AKT反弹活化。

该研究利用三阴性乳腺癌细胞系亚组培养细胞和小鼠肿瘤,通过PI3K抑制剂治疗或耗尽PIK3CA表达,最终促使AKT重新激活,其依赖于泛素连接酶(E3)SKP2、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)激酶、磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK-1)以及调节细胞生长和代谢的雷帕霉素靶蛋白复合物2(mTORC2),但是不依赖于PI3K活性或磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)产生。PI3K抑制剂的耐药,与SKP2表达水平增加、AKT泛素化,培养细胞增殖、小鼠异种移植肿瘤生长相关。

总之,SKP2可使PI3K通路激酶AKT泛素化而激活,且不依赖PI3K,导致PI3K抑制剂对抑制肿瘤细胞生长无效。这些结果揭示了一种泛素信号反馈机制,三阴性乳腺癌细胞通过该机制可以对PI3K抑制剂产生耐药。

因此,对于三阴性乳腺癌患者,SKP2低表达或可预测PI3K抑制剂有效、SKP2高表达或可预测PI3K抑制剂耐药、SKP2靶向联合疗法或可避免PI3K抑制剂耐药。

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