三阴性乳腺癌术前疗法光明研究

编者按：由于三阴性乳腺癌对内分泌激素疗法或HER2靶向疗法的效果不佳，故目前局部治疗（手术、放疗）前后的全身治疗仍以化疗为主。目前，标准的三阴性乳腺癌化疗方案以紫杉类＋蒽环类＋氮芥类（例如紫杉醇＋多柔比星＋环磷酰胺）为主。二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（PARP）属于脱氧核糖核酸（DNA）修复酶，对于肿瘤细胞DNA损伤修复、细胞分化与死亡等过程发挥重要作用。2007年，雅培发现PARP1和PARP2口服抑制剂维利帕瑞（维利帕尼，ABT-888）对黑色素瘤、脑胶质瘤、非小细胞肺癌脑转移、前列腺癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌等动物模型有效。2013年，雅培一拆为二，成立艾伯维。截至2018年3月1日，雅培和艾伯维已经启动了至少102项关于维利帕瑞的临床研究，包括著名的I-SPY2研究。I-SPY2研究表明，三阴性乳腺癌患者术前新辅助化疗标准方案＋卡铂＋PARP抑制剂可能提高病理学完全缓解率或延长病理学完全缓解时间，但是PARP抑制剂对于三阴性乳腺癌患者术前新辅助化疗的效果仍然存在争议。

2018年2月28日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表德国乳腺癌协作组、法兰克福伯达尼肿瘤科与血液科中心、柏林布赫赫利俄斯医院、乌尔姆大学、美国贝勒大学医学中心、德克萨斯肿瘤科协作组、布朗大学沃伦·阿尔伯特医学院罗德岛妇婴医院、旧金山加利福尼亚大学海伦迪勒家族综合癌症中心、艾伯维、哈佛大学医学院、布列根医院和波士顿妇女医院、达纳法伯癌症研究院、匹兹堡大学、全国乳腺肠道术后辅助治疗研究基金会、匹兹堡大学医学院马吉妇女医院、德克萨斯大学门罗·邓韦·安德森癌症中心、弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心、西班牙乳腺癌研究协作组、阿利坎特大学综合医院、阿利坎特健康与生物医学研究院的国际多中心3期随机双盲安慰剂对照研究（BrighTNess）报告，对卡铂±PARP抑制剂维利帕瑞加入三阴性乳腺癌标准新辅助化疗进行了评定。

该国际多中心3期随机双盲安慰剂对照研究（BrighTNess）于2014年4月4日～2016年3月18日从15个国家145个医疗机构入组年龄≥18岁、有指征接受根治手术、东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0～1、经组织学或细胞学证实为临床II～III期三阴性乳腺癌患者634例，通过交互反馈技术系统分层置换区组（区组大小为4）按2∶1∶1随机分配接受以下三种术前新辅助化疗方案之一：

316例：紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞

160例：紫杉醇＋卡铂＋口服安慰剂

158例：紫杉醇＋静脉和口服安慰剂

紫杉醇：80mg/m2每周1次静脉注射×12次，卡铂：血药浓度时间曲线下面积每分钟6mg/mL每3周1次静脉注射×4次，维利帕瑞：50mg每天分2次口服

第一阶段治疗后，所有患者被分配至第二阶段治疗，多柔比星＋环磷酰胺每2～3周1次静脉注射×4次。根据种系BRCA突变状态、淋巴结分期、多柔比星和环磷酰胺给药方案对第1阶段随机分组进行分层。主要终点为新辅助治疗完成后，乳腺和淋巴结的病理学完全缓解，由各医疗机构病理科医师确定。对所有入组患者进行有效性分析，对完成治疗患者进行安全性分析。该研究已在美国政府临床研究网站注册，编号：NCT02032277，目前仍在随访，本报告为初步结果，分析数据截至2016年12月8日。本报告摘要和海报已于2017年6月4日在美国临床肿瘤学会第53届年会发表（A520）。

结果发现，病理学完全缓解患者比例：

紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞与紫杉醇＋静脉和口服安慰剂相比，显著较高（53%比31%，P<0.0001）

紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞与紫杉醇＋卡铂＋口服安慰剂相比，基本相似（53%比58%，P=0.36）

接受卡铂患者的3～4级毒性反应和严重不良事件较多，维利帕瑞并未显著增加毒性反应。发生较多的3～4级不良事件：

对于628例完成两个阶段治疗患者

中性粒细胞减少352例（56%）

贫血180例（29%）

血小板减少75例（12%）

对于601例完成第二阶段治疗患者

发热性中性粒细胞减少88例（15%）

发生最多的严重不良事件：

对于628例完成两个阶段治疗患者

发热性中性粒细胞减少80例（13%）

贫血20例（3%）

因此，对于三阴性乳腺癌患者，虽然卡铂＋维利帕瑞可以提高紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺的病理学完全缓解比例，但是维利帕瑞并未提高卡铂＋紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺的病理学完全缓解比例。也就是说，加不加卡铂可能很重要，加不加维利帕瑞可能不重要。紫杉醇＋卡铂（无论±维利帕瑞）毒性反应增加可控，并且基本不影响紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺。由于与既往研究结果一致，故新辅助化疗加入卡铂对于高风险三阴性乳腺癌患者可能利大于弊。

对此，意大利米兰大学肿瘤内科教授和欧洲肿瘤研究院创新疗法早期药物开发主任、乳腺癌专家朱塞佩·库里格利亚诺发表同期评论：将铂类加入三阴性乳腺癌新辅助化疗能否成为新的治疗标准？