中国乳腺癌患者功能性突变特征

编者按：正常人体细胞的生长过程需要大量信号转化传导通路进行调节控制，一旦这些信号通路的编码基因发生某些功能性突变，就有可能出现信号通路异常，从而诱发肿瘤。基因突变广泛存在于肿瘤，有些突变（伴随突变）不会影响基因功能，而有些突变（功能性突变）可能决定肿瘤的进程与耐药。PI3K/AKT就是其中重要的信号通路，乳腺癌患者常见该通路基因功能性突变、该通路异常信号被广泛激活，与乳腺癌的发生、繁殖、浸润、转移、耐药等密切相关。目前，针对乳腺癌PI3K基因突变的研究缺乏系统解读，除了一些高频突变（例如PIK3CA基因的E542K、E545K、H1047R）功能较为明确之外，大多数低频突变乃至新发现突变的功能尚不明确。而且，我国现有乳腺癌多组学数据大都来自于西方人群，针对中国乳腺癌人群PI3K/AKT信号通路基因突变及其功能缺乏完整系统的研究。由于东西方人群的遗传学和病原学可能存在较大差异，故有必要针对我国乳腺癌患者PI3K/AKT信号通路突变特征开展系统研究。

2018年4月10日，英国《自然》旗下《自然通讯》正式发表复旦大学附属肿瘤医院和上海医学院、中山大学附属第一医院、国家人类基因组南方研究中心和上海产业技术研究院的研究报告，发现了中国乳腺癌患者独特的PI3K/AKT信号通路基因功能性突变谱系。

该单中心队列研究从复旦大学附属肿瘤医院入组年龄25～72岁经病理学确诊乳腺癌患者149例，对PI3K/AKT信号通路7个基因（PIK3CA、PIK3R1、AKT1、AKT2、AKT3、PTEN、PDK1）突变进行靶向扩增子外显子组测序，获得了中国乳腺癌患者人群的PI3K/AKT信号通路基因突变特征。

结果发现，中国乳腺癌患者体细胞PI3K通路基因突变率达60%，其中PIK3CA、PIK3R1、AKT3、PTEN的突变率分别占44%、17%、15%、12%，还发现了中国乳腺癌患者人群特有的60种新突变。与美国癌症基因图谱（TCGA）和肿瘤体细胞突变目录（COSMIC）数据库的西方人群相比，中国乳腺癌人群的PIK3CA突变率相似，而PIK3R1突变率显著较高。并且，中国乳腺癌患者的肿瘤多重突变比例较高，尤其PIK3CA和PIK3R1同时突变占9.0%。

随后，该研究整合了复旦大学乳腺癌数据、TCGA数据库、COSMIC数据库的信息，利用自主研发的高通量功能性突变筛选系统（ReMB），构建了目前涵盖大部分已报道PIK3CA和PIK3R1基因突变的突变条形码文库，对影响肿瘤增殖和药物疗效的PIK3CA和PIK3R1功能性基因突变进行系统解读与鉴定，发现了具有潜在致癌特性或化疗耐药特性的功能性突变，还发现了一批低频、罕见突变也具有重要生物学功能。临床意义最大的PIK3CA和PIK3R1功能性突变，包括既往已经报告的有害突变，以及意义未知的突变。例如，PIK3CA基因的E39K、G1049R、N345I、N345K、M1043V、H1047T，PIK3R1基因的E160D、Q329L、D560Y等。这些突变与乳腺癌的恶性转化、化疗药物多柔比星（阿霉素）及PI3K通路抑制剂BKM120的耐药密切相关。此外，PIK3CA和PIK3R1的功能性突变大多位于二者相互结合区域或者PIK3CA其他结构域与激酶域相互结合区域，PIK3CA和PIK3R1的功能性突变存在互斥关系，进而调控PI3K通路的活性，导致PI3K通路活性过高和肿瘤发生。而且，PIK3CA功能性突变还与激素受体阳性乳腺癌紧密相关。

该研究首次绘制出了中国乳腺癌人群的PI3K/AKT通路在突变谱，并展示了乳腺肿瘤驱动该通路活化的功能性突变，PI3K信号通路一方面调控了肿瘤的恶性转化与耐药，是乳腺癌治疗成功与否的关键因素之一；另一方面，该通路也是乳腺癌治疗中的重要靶点。该研究提供了针对每一个突变进行大规模功能性注释的方案，实现了乳腺癌中PI3K功能性突变的精准解读，能够为临床用药以及药物研发、临床试验设计提供更多的支持，对未来实施乳腺癌精准治疗具有重要的转化应用价值。

因此，该研究结果对于实施乳腺癌PI3K功能性基因突变的精准解读、进一步指导PI3K/AKT通路的精准治疗具有重要临床意义。