乳腺癌家族史与对侧乳腺癌风险

编者按：乳腺癌家族史为乳腺癌高风险因素之一，家族史阳性女性与无家族史女性相比，乳腺癌风险增加2～4倍，并且取决于患病亲属的数量及其诊断年龄。对于乳腺癌康复者，再次原发乳腺癌的发生率超过一般人群首次乳腺癌的发病率，尤其对于有乳腺癌家族史的女性，对侧乳腺癌风险进一步增加。虽然乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）有害突变相对较少，但是与乳腺癌风险增加相关，例如DNA损伤应答基因PALB2、CHEK2、ATM突变。最近的基因分型协作研究确定了100多种常见单核苷酸多态性，这些多态性与首次原发乳腺癌风险小幅增加相关。女性环境癌症与放射流行病学（WECARE）研究为对侧乳腺癌病例与单侧乳腺癌匹配对照的国际多中心人群病例对照研究。2013年发表的WECARE研究第一阶段分析发现，即使无BRCA1/2突变，家族史仍为对侧乳腺癌高风险因素。对于未携带BRCA1/2突变者，患者一级亲属（母亲、姐妹或女儿）有乳腺癌病史与无此病史相比，其对侧乳腺癌风险增加近2倍。额外风险增加与家族史有亲属年轻时被诊断为乳腺癌以及有亲属患对侧乳腺癌相关。该研究还发现与多基因风险评分相关的对侧乳腺癌风险增加，该风险评分包括67个常见乳腺癌易感单核苷酸多态性，各个风险等位基因可使乳腺癌风险增加4%（95%置信区间：3%～6%）。随着涉及3733例女性以及BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2*1100delC、PALB2有害突变检测阴性女性亚组的WECARE研究第二阶段完成，阐明了乳腺癌家族史与对侧乳腺癌风险的相关性。此外，WECARE研究第二阶段通过结合多基因风险评分，还对已知常见乳腺癌易感单核苷酸多态性进行了校正，进一步分析排除了ATM、CHEK2*1100delC、PALB2有害突变阴性女性。

2018年4月5日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表纽约纪念医院斯隆凯特林癌症中心、康奈尔大学、纽约大学、加利福尼亚癌症预防研究所、斯坦福大学、南加利福尼亚大学、希望之城国家医学中心、爱荷华大学、范德比大学、范德比英格拉姆癌症中心、佛罗里达大学、转化基因组研究所、弗雷德哈钦森癌症研究中心、加拿大多伦多大学、西奈医疗系统、丹麦癌症学会、英国剑桥大学的WECARE研究第二阶段报告，分析了乳腺癌家族史对年轻女性对侧乳腺癌风险的影响。

该人群病例对照研究对1985～2008年诊断为首次浸润性乳腺癌时年龄小于55岁的1521例对侧乳腺癌患者和2212例个体匹配单侧乳腺癌对照者进行比较，这些女性接受了有关乳腺癌风险因素（包括家族史）的访谈，亚组女性接受了BRCA1/2、ATM、CHEK2*1100delC、PALB2有害突变筛查。通过多因素条件逻辑回归推算比值比，通过WECARE研究和人群SEER*Stat癌症发病数据整合比值比推算累积绝对风险。

结果发现，有以下家族史的所有女性对侧乳腺癌10年绝对风险：

一级或二级亲属无乳腺癌：4.3%（95%置信区间：4.1%～4.5%）

一级亲属被诊断为乳腺癌：8.1%（95%置信区间：6.7%～9.8%）

二级亲属被诊断为乳腺癌：6.0%（95%置信区间：4.9%～7.4%）

一级亲属诊断年龄<40岁：13.5%（95%置信区间：8.8%～20.8%）

一级亲属诊断年龄≥40岁：7.5%（95%置信区间：6.1%～9.1%）

亲属被诊断为单侧乳腺癌：7.4%（95%置信区间：6.1%～9.0%）

亲属被诊断为双侧乳腺癌：14.1%（95%置信区间：9.5%～20.7%）

BRCA1/2、ATM、CHEK2*1100delC、PALB2有害突变检测阴性亚组的女性对侧乳腺癌10年绝对风险相似：

一级或二级亲属无乳腺癌：4.2%（95%置信区间：3.9%～4.6%）

一级亲属被诊断为乳腺癌：8.3%（95%置信区间：5.5%～12.6%）

二级亲属被诊断为乳腺癌：6.6%（95%置信区间：4.4%～10.0%）

一级亲属诊断年龄<40岁：14.5%（95%置信区间：5.4%～38.7%）

一级亲属诊断年龄≥40岁：7.4%（95%置信区间：4.9%～11.4%）

亲属被诊断为单侧乳腺癌：7.4%（95%置信区间：4.8%～11.4%）

亲属被诊断为双侧乳腺癌：14.5%（95%置信区间：6.4%～32.5%）

BRCA1/2有害突变携带者的女性对侧乳腺癌10年绝对风险：18.4%（95%置信区间：16.0%～21.3%）。根据已知乳腺癌单核苷酸多态性进行校正后，对上述风险推算值无显著影响。

因此，乳腺癌家族史可以增加对侧乳腺癌风险，即使排除有害突变女性之后。应该敦促临床医生使用详细家族史指导乳腺癌年轻女性的治疗和未来筛查决策。