走出肿瘤基因疗法误区

随着基因技术的兴起，加之化疗放疗及手术治疗的疗效很不理想，人们将治疗肿瘤的希望寄托于基因治疗，所谓基因，就是一段有编码功能的DNA片段，肿瘤的基因治疗属于另一类生物治疗手段,是一大类治疗策略的总称。有人根据治疗机理不同,理想化地列出了以下几种：

(1)反义癌基因治疗：癌基因是一类细胞增殖调控正信号基因，具有促使细胞增殖，阻止细胞分化的特点，癌基因的激活是肿瘤发生过程中一个重要的分子事件。该方法是拟通过人工合成的寡核苷酸与癌基因编码的mRAN互补结合，以抑制mRNA的转录，达到治疗肿瘤的目的。

(2)抑癌基因治疗：抑癌基因的失活是肿瘤发生过程中另一个重要的分子事件，该方法是在体内导入野生型抑癌基因，替代缺失或异常的抑癌基因表达，以达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。

(3)免疫基因治疗：指的是通过基因修饰的瘤苗或抗原呈递细胞体内回输，或者免疫基因的直接体内导入，激发或增强人体的抗肿瘤免疫功能，达到封闭癌基因的目的。

(4)自杀基因治疗：自杀基因是一种酶解前体药物激活基因，其产物具有将无毒或低毒的前体药物转变为细胞毒性药物的特性。选择性将自杀基因导入宿主肿瘤细胞内并表达，同时给予前体药物，并被酶解为细胞毒药物，特异性杀伤肿瘤细胞。

(5)抗血管生成基因治疗：通过基因导入并表达的手段，在体内长期维持一定水平的血管生成抑制因子，抑制肿瘤血管的生成，从而达到抑制肿瘤增殖、复发和转移。

(6)其它基因治疗：例如耐药基因治疗，即将耐药基因导入骨髓干细胞，表达后尽可能地保护干细胞免受细胞毒药物的骨髓抑制作用。

这些方法行不行，先从癌基因和抑癌基因说起，因为医学研究发现在肿瘤细胞的细胞核中总是有基因改变的现象，随着基因的改变基因的编码功能也就发生了改变，于是有人认为基因突变是导致肿瘤发生的内在原因，并把发生突变的基因称为癌基因，把肿瘤发生后便失活或丢失的基因称为抑癌基因。

自从1968年Duesberg等首次发现癌基因以来，最新资料显示，如今发现与肿瘤发生相关的癌基因、抑癌基因共计已近300个，而且随着时间的推移还在不断增多，有学者对这些癌基因和抑癌基因进行了研究，发现这些所谓的癌基因和抑癌基因具有着和其它正常基因一样的功能，分述如下：1.生长因子；2.生长因子受体；3.胞内信号传导分子；4.参与细胞周期调控的分子；5.转录因子、转录抑制因子、转录延长与翻译相关分子；6.黏附分子；7.细胞骨架相关分子；8.细胞遗传稳定相关分子；9.凋亡和永生化分子；10.参与肿瘤血管生成；11.促进癌细胞转移。

显然，这些所谓的癌基因和抑癌基因在未发生变异时都在起着正常基因的作用，这恰恰说明了它们并不是基因突变的起因，存在如此之多的癌基因和抑癌基因，而且还在不断出现，这说明它们并不是导致基因突变并导致细胞癌变的关键所在，而是告诉我们这样一个事实，就是细胞癌变存在着系统性的特征。

从癌基因和抑癌基因的功能来看，尽管我们不能量化其在各个功能中所起作用的大小，但很显然，仅仅因为其在变化过程中的存在和参与，就把具有多种其它正常功能的成分说成是变化过程的成因，这显然是不科学的，就好比我们在分析胳膊骨折的原因时不能说是因为胳膊存在一样。

事实上，许多癌症患者已经通过多种手段短时间内去除了瘤体，但最终还是因复发而导致治疗失败。请看〖医学分子细胞生物学〗一书中的叙述：“除病毒癌基因外，癌基因、抑癌基因均是细胞基因组的有机组分。

在正常情况下，其在细胞中的表达具有严格的时间、空间限制性，参与对细胞生长、增殖、分化、衰老、死亡等重要活动的调控。在正常情况下细胞癌基因、抑癌基因并不致癌，癌基因、抑癌基因并不是肿瘤细胞所特有，而是细胞的正常基因，只有在异常表达或发生突变时才会导致肿瘤发生。”（复旦大学出版社出版，左伋主编，第267页）,所以，在没有弄清楚为什么癌基因被激活或抑癌基因失活的情况下贸然采取导入野生型抑癌基因或反义癌基因，这并没有从根本上解决基因突变问题，当然也是不会取得好的治疗效果的。这样我们就可以把第一、第二种方法排除在外了。

对于第三种方法，我们根据前面分析过的免疫系统与肿瘤的关系，知道了该方法从原理上存在着不合理的地方，同时事实上至今也未找到抗肿瘤的疫苗，从未取得过成功。因此，这种方法也可以排除了。第四、第五种方法与化疗的原理一样，由于没有消除细胞癌变的原始动力，显然，这两种治疗同样不能达到有效抑制肿瘤的生存和扩散的效果。第六种方法还仅仅是理论上的推演，还处于理论阶段，根本还谈不上取得成功。

通过以上分析，我们知道了基因疗法根本还不能治疗肿瘤，更重要的是，研究证实基因治疗可能会存在某些潜在的危害，现列举如下：

一．基因疗法可能导致人体对介导外源性基因的载体产生剧烈反应的担心。道理很简单，人的免疫系统对任何外来的东西都是采取“非秦者去，为客者逐”的方针，因而不仅可能对外源性基因有排斥反应，更有可能对引入外源性基因的媒介（载体）起剧烈反应。就象器官移置的免疫排斥反应一样,例如：1999年9月，美国费城18岁的盖辛格因患一种遗传性疾病到宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所去接受基因疗法的试验治疗。治疗前医生鼓励盖辛格说，这种疗法问题不大，而且一旦成功可以帮助像他这样的其他遗传病病人，于是盖辛格以豪迈的献身精神同意作试验治疗。但是医生并没有把这种治疗可能出现的副作用和危险后果告诉盖辛格及其家人。医生把携有外源性基因的感冒病毒注入他的肺中，他很快就于9月17日因多种器官衰竭死亡。

二．基因治疗另一个最大的风险是难以控制的因素是基因治疗中外源性基因表达的准确性、稳定性和基因治疗对人可能造成毒性。外源性基因是病人所缺少的，必须靠引进来治病，而引进外源性基因的方法有很多种，如靠病毒引进外源性基因。但这就有可能造成外源性基因表达的不稳定和不准确以及对受者（病人）的毒性伤害。例如：基因疗法采用经过遗传改造的病毒携带“正常”的人类基因，去替换患者细胞内已经丧失功能的“异常”致病基因。《自然》上的论文指出，基因疗法能带来一个危险：这些携带了治疗性基因的病毒能够插入并破坏其他基因。腺相关病毒(AAV)是通常用来携带治疗基因的病毒之一。HiroyukiNakai和MarkKay将AAV注射到小鼠的肝脏中，结果发现，当该病毒与DNA进行结合时，容易插入功能性基因中，而不是DNA的非编码区。这表明该病毒能损伤正常基因。2007年法国科学家宣布：在一项基因治疗试验中，11名接受免疫缺失症治疗的患儿中2名儿童患上了白血病。因此基因疗法开始遭到强烈的抨击。

三．医生和研究人员对基因治疗不实事求是。

四．基因治疗受到商业利益的驱使。现在普天盖地的基因治疗广告,与核酸保健品一样,都是以"科学"的名义骗人。

上述看法理由充分，证据确凿，足以告诫人们肿瘤的基因疗法存在问题，另外，有人试图用去除易发突变基因的办法来防止肿瘤发生，这在目前显然是不可行的，因为人们还没有完全弄清基因的目的与表达。

从癌细胞发生机理上说，发生基因改变不是细胞发生癌变的起因或条件，也就是说，理论上通过采用基因技术可以修复和纠正基因的结构和功能缺陷，却不能消除基因改变的起因或改善已经存在的细胞癌变的条件，既然不能消除基因突变的起因或改变已经存在的细胞癌变的条件，而且细胞癌变又是系统性问题，那么基因疗法对于癌症也就无能为力了，打个比方说，一艘船在下沉而船舱进水，如果不排除造成船体下沉的因素而只忙着去排船舱里的水，则船仍然不能浮在水上，必须解决造成船体下沉的问题，如果是货物超载则必须卸载，如果是船舱漏水则必须堵好漏洞。

其实，从发现与肿瘤发生相关的癌基因、抑癌基因随着时间的推移越来越多的现象就可以说明，在没有消除基因突变的起因或改变已经存在的细胞癌变的条件的情况下，当把原有的“癌基因”都去除以后，原来并不属于“癌基因”的某些正常基因会发生突变而成为新的“癌基因”，而某些新的“抑癌基因”也会发生突变而失活，所以才出现癌基因、抑癌基因随着时间的推移在不断增多的现象。这也说明了当前癌症的基因治疗总是以失败而告终的原因。

根据我们所掌握的理论和经验来看，采用基因技术治疗肿瘤，就好比研究用水生植物替代树木来救森林之火一样，既不能灭火也不可行，所以，对于恶性肿瘤来说，单从原理上看基因疗法就此路不通了。事实上，至今肿瘤的基因疗法尚未取得过成功。