乳腺癌与BRCA1基因的“恩仇”

乳腺癌作为女性患者中最为常见的一种癌症，极具侵润性，死亡率比较高。在我国，仅在2015年，新发乳腺癌病例高达26万例，死亡7万例，位居我国女性所有肿瘤发病率之首。

患乳腺癌的风险因素与环境、行为、年龄、性别相关，而家族史应该是乳腺癌发生的最大危险因素。而提到家族遗传，则不得不提到BRCA1基因和玛丽-克莱尔·金博士（Mary-ClaireKing）。

与17号染色体的关系

1946年，玛丽-克莱尔·金出生在美国伊利诺伊州芝加哥市郊外的一个小镇，现为西雅图的华盛顿大学教授。当青年学者玛丽-克莱尔·金博士开始寻找乳腺癌基因的时候，学术界普遍认为，病毒是导致癌症的“元凶”。而金博士则认为，遗传因素在乳腺癌形成过程中起了一部分作用。

那么，这个基因是什么？它又藏在基因组的什么地方？为了回答这些问题，从1974年金博士以浸润性乳腺癌入手，开始寻找导致乳腺癌的基因。直到1990年，金博士课题组成功将乳腺癌基因（后来称为BRCA1基因）定位到人类基因组的第17号染色体上，并将研究成果发表在《科学》杂志上。

这项成果使玛丽-克莱尔·金迅速成为举世闻名的科学家，她也获得了众多荣誉，包括2014年度被誉为“美国诺贝尔奖”的拉斯克奖以及由美国总统奥巴马亲自授予的2016年度美国国家科学奖章。

成功“克隆”基因

就在玛丽-克莱尔·金博士科研成果发表不久，另一组科学家利用相同的方法和不同的遗传资料也做出了同样的发现，成功地将乳腺癌基因和卵巢癌基因定位于同一个基因组位点，从而佐证了玛丽-克莱尔·金博士团队的发现。

这项划时代的成果让人们看到了治愈乳腺癌的希望，商人也嗅到了机遇。于是，众多研发机构纷纷加入这场没有硝烟的争夺战。其中也包括玛丽-克莱尔·金博士自己的实验室。

当时，玛丽-克莱尔·金博士的合作团队几乎穷尽了当时所有可以使用的试剂，包括不同的克隆载体和实验方法，无奈，BRCA1所在的基因组区域相当复杂，具有很多充分序列和假基因。这些重复序列和假基因的存在，一方面使得细胞在分裂的时候特别容易在此地“犯错误”，形成突变，从而导致乳腺癌和卵巢癌；另一方面也使寻找这个基因也充满了艰辛。

最终成功克隆乳腺癌基因BRCA1却是一家位于盐湖城的Myriad公司，并将该成果发表在1994年的《科学》杂志上，引起全球轰动。

多基因突变导致癌变

BRCA1的成功克隆为科学界的进一步研究带来了希望。

科学家可以利用遗传学方法，检查妇女基因组是否携带BRCA1突变，如果携带，即使病人尚未显示出乳腺癌或卵巢癌症状，医生即可以采取早期干预，以降低导致癌症的几率。这些干预的手段虽然可能是较大损伤的手术，但可以挽救生命。

目前，美国预防服务任务小组支持基于家族史的BRCA1和BRCA2遗传筛查，但是不支持这对所有妇女人群的BRCA1和BRCA2遗传筛查，原因是尚无证据支持普通妇女所携带的突变的危害性。

乳腺癌是一个复杂疾病，这类疾病往往由许多基因突变共同导致，并且受到许多环境因子的影响。除了BRCA1基因，很多其他基因也可以导致乳腺癌。迄今为止，超过25个基因的突变可能导致乳腺癌或卵巢癌，而且这个数量还将会增加。

从功能上讲，这些基因都与BRCA1或BRCA2相关。这些基因分为高外显率基因和低外显率基因两类。高外显率基因除了BRCA1，还包括BRCA2、P53、PTEN、STK11／LKB1、CDH1等；低外显率基因包括ATM、BRIP1、PALB2。相对于BRCA1和BRCA2，其他基因对乳腺癌的形成，尚有待进一步研究。

随着第三代DNA测序技术的广泛使用，相信更多的大型突变会被挖掘出来，为乳腺癌和卵巢癌研究注入新的内容。

不能盲目切除

针对乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的筛查，玛丽-克莱尔·金的团队的确功不可没，但引起公众极大关注的还应该归功于好莱坞影星安吉丽娜·朱莉的明星效应。

2013年，因母亲和姨妈都死于乳腺癌，朱莉在进行BRCA1和BRCA2基因筛查后，发现自己携带BRCA1突变。根据医生的建议，她决定切除双侧乳房，正是她的这个决定引起了美国甚至国际社会的关注。两年以后，朱莉决定也切除她的卵巢和输卵管，以降低由于BRCA1突变导致的卵巢癌风险。

由于朱莉的明星效应，很多女性也做了针对BRCA1和BRCA2的基因筛查，也有很多人根据基因筛查的结果做了类似的手术。如同朱莉所说，她决定做这些手术并不是仅仅由于她携带BRCA1突变，而是希望更多女性都知道这一点。“检查出BRCA1突变，并不必须马上就动手术，必须向专业医生进行询问再做决定。”

值得注意的是，乳腺癌一般被认为是妇女特有的病症。事实上，男性也可能患乳腺癌。相比而言，男性患乳腺癌的几率比较低。对于男性，BRCA1突变的携带者的乳腺癌终身发病率是1.2%，BRCA2突变携带者的乳腺癌终身发病率是6.8%。

相信，未来随着DNA测序技术、生物信息学技术的发展，以及分子生物学功能研究的显著进展，精准医疗势必在乳腺癌预防诊治中发挥更大作用。