BRCA1/2：除了乳腺癌，你还知道多少？

1990年科学家发现了一种直接与遗传性乳腺癌相关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文名为BRCA1，1994年发现了另外一种乳腺癌相关基因，并命名为BRCA2。

美国好莱坞女星安吉丽娜?朱莉因带有遗传性BRCA1基因，由于乳腺癌罹患风险增至87%，她于2013年5月选择了双乳切除术；此外，BRCA1基因使其患卵巢癌的风险为50%，由于担心罹患卵巢癌，2015年3月，她又选择切除了卵巢和输卵管。朱莉的举动似乎推动了BRCA1基因检测的潮流，目前市场上关于BRCA1基因检测的产品琳琅满目。今天我们不谈BRCA1基因检测，我们来聊聊BRCA1基因突变，除了乳腺癌和卵巢癌，BRCA1基因还与哪些疾病有关？或者还有哪些功能？

BRCA1/2与癌症

BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。在一切正常的情况下，BRCA1能够修复受损的细胞DNA，或在DNA无法被修复时促使细胞毁灭。如果BRCA1基因的结构发生了某些改变（称为“突变”），那么它具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。

经文献证实，拥有这个基因突变的家族倾向于具有高乳腺癌发生率。前几年发表于《CurrentBiology》杂志上的文章突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接导致卵巢癌。此外，临床肿瘤学杂志上一项研究表明，女性携带BRCA1基因突变，在35岁前切除卵巢可明显地降低患卵巢癌死亡的可能性。据统计，与BRCA1、BRCA2突变相关的癌症终身风险如下所示：

BRCA1与阿尔兹海默症

2015年11月30日，Nature子刊《NatureCommunications》发表论文首次证实了BRCA1参与调控学习和记忆功能，与阿尔兹海默症相关。文章由来自于格莱斯顿研究所（GladstoneInstitutes）的科学家团队完成，他们首次发现BRCA1蛋白在神经元中同样扮演着重要角色。

众所周知，BRCA1蛋白功能之一是修复损伤的DNA，而在神经元细胞中，DNA双链断裂属于正常现象。所以研究人员推测，神经细胞DNA锻炼和修复处于一个循环，其正常周期是保证学习和记忆功能的关键。一旦损伤和修复失衡，这些基本功能就会受到坏影响。为了验证这一推理，研究团队认为抑制试验鼠神经元细胞BRCA1蛋白表达量。结果发现，关键蛋白表达量的降低，导致DNA损伤累积和神经收缩，从而影响老鼠的认知和记忆能力。此外，研究人员以过世的阿尔兹海默症患者大脑为研究材料，重点分析神经元细胞BRCA1蛋白表达量。数据显示，与正常人相比，阿尔兹海默症患者的神经元BRCA1蛋白表达量降低了65%-75%。

BRCA1与生育力

抗缪氏管激素（Anti-Mullerianhormone，AMH）是衡量女性卵巢中卵子数量的可靠指标之一。日前，墨尔本PeterMac肿瘤中心的研究人员对698名无癌症病史的25-45岁女性的AMH水平进行检测，这些参与者均有BRCA1/2基因突变家族史，但698名参与中包含了突变携带者和非携带者两组人群。

研究人员最后发现，在具有BRCA1基因突变家族史的女性中，与BRCA1基因正常的女性相比，BRCA1基因突变的女性AMH水平要低25%，研究人员随即根据AMH水平对女性进行分组，结果BRCA1基因突变的女性均属于AMH水平最低的那组。然而，BRCA2基因突变携带者却无此现象。

曾有研究证明DNA断裂修复功能减弱会引起女性卵子的老化，而BRCA1/2基因与DNA的损伤修复有关。此外，研究人员预测，BRCA1基因突变导致的乳腺癌患者可能更容易产生化疗相关的绝经，因此研究人员建议BRCA1基因突变携带者应考虑尽早生育。

BRCA1基因的新见解

BRCA1基因与DNA双链断裂的修复功能已被广泛认识，BRCA1基因与转录调控也有密切的关系，这其中的生理意义仍是未知。然而曾有科学怀疑BRCA1可能有与DNA修复无关的功能。2016年3月，发表在《NatureCommunications》杂志上的论文对BRCA1进行了深入的研究，揭示了它在正常乳腺组织中的功能，并阐述了BRCA1功能缺陷如何导致乳腺癌。研究人员探索了在小鼠乳腺发育过程中BRCA1基因和COBRA1之间的相互作用，发现BRCA1基因能够限制基因——COBRA1，COBRA1是一种BRCA1结合蛋白，能够调节RNA聚合酶II，这从一个全新的角度解释了BRCA1基因突变容易引发乳腺癌的原因。