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Nature Review: ER+HER2-乳癌临床进展和挑战

2017-12-06 来源:肿瘤代谢营养治疗  标签: 掌上医生 喝茶减肥 一天瘦一斤 安全减肥 cps联盟 美容护肤
摘要:ER+Her2-乳癌患者占所有乳癌患者的65-70%。

   ER+Her2-乳癌患者占所有乳癌患者的65-70%。这乳癌中的晚期治疗上,我们拥有的武器是内分泌治疗、化疗、生物靶向治疗(如mTOR抑制剂依维莫司Everolimus、和CDK4/6抑制剂),如何安排这些药物的治疗顺序、优化治疗选择是非常重要的命题。

 
  转移的乳癌是一个和原发灶不同的疾病吗?
 
  从早期乳癌发展成为转移瘤是一个肿瘤异质性增加的过程,在这个过程中不断产生新的基因突变。随着研究的深入,我们对其的机制了解愈发清楚,转移瘤内耐药癌细胞株的比例增加、癌细胞暴露于药物后基因表达的改变、随机突变等,比如:ESR1基因只在转移瘤、并不在原发灶中表达,另外,由于原发灶中细胞也有异质性的不同克隆,因此不同的转移灶的细胞也并不相同。因此,目前倾向于认为,转移的乳癌和原发灶是不同的疾病,需要重新评估、考虑治疗策略。
 
  内分泌治疗的耐药性有何新进展?
 
  这个命题首先要分清原发和继发内分泌耐药,其中前者是指激素受体阳性的肿瘤在初次进行内分泌治疗时就快速进展,ESO-ESMO对原发耐药的定义是:对于进展期肿瘤,内分泌治疗的前两年内出现疾病复发,对于转移瘤则是指一线内分泌治疗的6个月内出现疾病进展。对于继发耐药(获得性耐药)的定义是:辅助内分泌治疗2年后出现疾病复发,或者在完成内分泌治疗后12个月内出现疾病进展,或者转移乳癌首次内分泌治疗后6个月后出现疾病进展。我们并没有证据表明原发和继发耐药的机制是否相同,目前有观点认为,耐药癌细胞其实一直存在与原发灶中的,在经过治疗“选择”后,这类细胞占的比例增加,而并非是由于治疗后肿瘤细胞出现的新特性。
 
  内分泌耐药的机制和机理相关的药物研究:ER信号传导途径是和其他途径高度重合、促进细胞的生长。和配体结合后的ER二聚化后进入细胞内,调节细胞的生长、抗凋亡、血管生成。随着内分泌治疗的进行,乳癌细胞随之会改变对雌激素的敏感性,只需要很低浓度的雌激素便可刺激生长,这可能是因为编码ER的基因-ESR1发生了变化,导致ERa上与受体结合的区域改变。此外,调节ER信号传导的是一些膜受体激酶,比如EGFR、HER2、IGR1R等,这些激酶发生改变会引起癌细胞不依赖ER途径代谢。但是这样的推测在临床实验中并不成功:临床II期实验证明,对转移乳癌联合应用EGFR抑制剂吉非替尼和他莫昔芬能够提高临床获益率,还有IGF1R抑制剂Panitumumab联合依西美坦或氟维司群并不能提高PFS,甚至能降低总生存率。
 
  此外,研究热门的内分泌耐药机制还包括:其他信号传导途径高表达,这就包括目前临床药物热门信号通路:PI3K/AKT/mTOR途径。这个AKT途径的活跃其实是细胞凶险的标志、也与内分泌耐药相关。在乳癌中,这个AKT途径可以在雌激素不存在的情况下介导ERa的信号传导。而PIK3CA被突变激活在乳癌中也是一个常见突变:在LuminalA型病人中占45%,LuminalB中29%。有趣的是,这条通路在疾病早期是一个预后较好的标志,随着疾病进展,本来抑制它的PTEN分子功能缺失,引起这条通路过度激活,导致内分泌耐药。
 
  目前,PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂的研究热点药物包括:PI3K抑制剂与其他药物联用对抗继发性耐药的治疗。然而,临床II期的FERGI研究发现,在转移性乳癌中将PI3K抑制剂pictilisib与氟维司群联用,结果并不明确:总体人群中PFS并无提高,在PIK3CA突变人群中亦无,但在孕激素受体PgR+的患者中效果却很好。
 
  肿瘤标记状态如何改变?
 
  目前很多研究都已经证明,在原发和转移瘤中,ER及HER2的状态是会改变的,这与治疗方案的制定密切相关。病理学的研究发现,这样不同的概率在ER中是10-13%,Her2中是3%。ER的改变中,8-10%是ER表达在转移瘤中下降,仅2-3%是由原发灶中的ER阴性变为阳性。肿瘤标记的改变,尤其是ER丢失和Her2转阳,是与不良的预后相关的,并且,相比于其他Her2稳定表达不改变的患者,转阳的Her2患者对antiHer2治疗反应更差。对转移瘤进行重新活检是可行的,但是要注意同一个患者中的标记表达仍有异质性。
 
  如何进行再次活检?
 
  目前,对于转移瘤的治疗策略制定仍然是基于原发灶的特征,对转移灶再次活检不是一个常用手段,这可能是由于患者不愿意接受侵入性操作及再活检现今对临床操作的改变度不高。比如,两个试图寻找新靶点亚组的靶向药物--everolimus和palbociclib,其预测用药疗效的对应靶点都不成功。另外一点限制再活检广泛应用的原因是:单一次的样本并不能代表整个肿瘤的病理状况。此外,临床研发了一些比肿瘤再活检的侵入性更低的检测方式:血液中的循环DNA检测、循环肿瘤细胞检测。因此,除了研究目的的再活检,在临床实践中,仅仅一些非常特定的情况下需要肿瘤再活检:如诊断不明确、原发灶肿瘤的ER、Her2状态不明确、患者无合适可选治疗方案时。
 
  治疗上的挑战
 
  以下三点或许是每个肿瘤科医生都遇到的纠结:
 
  1、一线治疗选择化疗还是内分泌治疗?
 
  2、最佳的内分泌治疗策略是什么?
 
  3、如何将everolimus加入到合适的治疗时间点、如何更精确的选择获益人群?
 
  1、化疗vs内分泌治疗?
 
  最新的ASCO和ESMO的指南都建议ER+女性首先使用内分泌治疗、除非疾病快速进展、内分泌耐药的情况。这是因为,内分泌治疗耐受性更好,PFS或OS也不差,另外ER+患者对化疗耐药性也较高些。可惜,我们并没有一个预测内分泌耐药的可靠标志,只能依赖临床判断。这个问题的选择需要考虑患者的ER/PgR/Her2状态、转移瘤的位置和数量、首次治疗后DFS的长短、PS评分、年龄、是否绝经等因素综合决定。
 
  2、首次内分泌治疗的选择?
 
  对于绝经后女性,芳香化酶抑制剂(AI)类药物是一线治疗。然而临床II期研究FIRST发现,绝经后女性的一线内分泌治疗中,氟维司群的TTP达到23.4月而阿那曲唑只有13.1月,总生存率上也是氟维司群占优势。关于这个问题的临床3期研究正在进行中。由于AI、他莫昔芬、氟维司群的作用机制不完全一样,就会很自然的想到一次联合多个内分泌药物是否能提供更好的疗效。一个SWOG研究发现,未经过他莫昔芬治疗的患者中,联合应用氟维司群和阿那曲唑相比于阿那曲唑单药,能够显著提高PFS及总生存率OS。
 
  3、辅助内分泌治疗后复发了,该怎么选内分泌药物?
 
  这是临床实践中的一个常见情况。AI、他莫昔芬、依西美坦、氟维司群都是可选的药物,并无明确的结论说哪种药物比其他药物更优。SoFEA研究是一个3期临床研究,他有三个亚组,比较依西美坦、氟维司群+阿那曲唑、氟维司群在绝经后ER+女性中的疗效,这些女性之前都服用过non-steroidalAI(NSAI)药物,结论是这三组患者的生存率并无明显差别。其他非头对头的研究数据告诉我们,一线内分泌治疗失败后,二线依西美坦的PFS是4.1月(BOLERO-2研究),氟维司群是6.5月(CONFIRM研究)以及他莫昔芬的4.5月(TAMRAD研究),这样看来,氟维司群可能小胜一筹。
 
  4、mTOR抑制剂everolimus临床表现怎么样
 
  PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂可能针对内分泌耐药的问题。TAMRAD研究(2期)和BOLERO-2研究(3期双盲)是将mTOR抑制剂everolimus加入内分泌治疗中,研究对象是NSAI用药后疾病进展的患者,这两个研究都得到了PFS提高的数据。然而,TAMRAD和BOLERO-2在总生存率上的表现并不尽如人意。在对亚组的分析中,TAMRAD研究中表明继发内分泌耐药的患者受益较多,但考虑到这只是一个临床2期研究,且在3期研究BOLERO-2中并未发现同样的规律。
 
  新靶向药物-CDK4/6抑制剂:Palbociclib
 
  CDK4/6抑制剂是一类新的乳癌治疗药物。尽管CDK4/6抑制剂正在进行临床研究,让人振奋的2期临床表现告诉我们,它可能是为内分泌耐药的患者提供更好的选择。仅依赖这个2期临床研究结果,目前FDA已经批准Palbociclib联合来曲唑应用与激素受体阳性的、未经内分泌治疗的、转移性乳癌患者中。这个研究便是PALOMA-1/TRIO-18研究,它比较了来曲唑加或者不加Palbociclib应用于一线绝经后局部高级别、转移性的ER阳性患者中,联合用药的PFS达到20个月而来曲唑单药仅为10.2月,而与此相关的靶标-CCND1、p16其实并不能很好的预测Palbociclib的疗效。
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