从失败中涅槃的重磅药物——来那度胺

　　来那度胺是沙利度胺的类似物，不仅分子结构十分相似，就连作用机理都很接近。因此想要全面的了解来那度胺，不妨先说说这个之前“风靡全球”而又令人胆战心惊、后怕无穷的“神奇”药物——沙利度胺（又名“反应停”）。

　　1　沙利度胺：一时的风靡到“唾弃”的骂名

　　沙利度胺：药物名-Thalidomide，商品名-Distaval，通用名-沙利度胺/反应停

　　沙利度胺在世界药物发展史上曾经臭名昭著，让人避之不及，它也就是“海豚胎事件”的幕后真凶。

　　1953年诺华（前身ciba药厂）首先合成了沙利度胺。原本这个药物是作为抗菌药研发的，但药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，于是Ciba便放弃并转让给了联邦德国的一家制药厂ChemieGrünenthal。

　　ChemieGrünenthal研究发现，沙利度胺有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应。于是在1957年10月正式在欧洲上市，用于失眠和早孕呕吐。在此后的不到一年内，该药迅速进入日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，被认为是“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”。

　　然而，一项严重的不良反应已经在你的不经意间悄然临近…

　　1960年，欧洲医生开始发现本地区新生儿畸形的比率异常升高。“海豚宝宝”就是其中一种最为常见生理缺陷宝宝，生存率仅有只有四五成，即使有幸存活，这种重度残疾也将伴随终生。

　　很快，人们便将引起此种严重不良反应的罪魁祸首锁定为沙利度胺。这种让孕妇感觉良好的药物突然变成了胎儿杀手，反应停也迅速在世界各国被禁用。1961年11月ChemieGrünenthal撤回所有在联邦德国市场上销售的沙利度胺，其他国家也停止了该药的销售，ChemieGrünenthal为此支付了1.1亿西德马克的赔偿。而在美国，药理学家凯尔西博士（FrancesOldhamKelsey）因为顶住了巨大压力而拒绝反应停在美国获批上市，于1962年获得了肯尼迪总统颁发的“杰出联邦公民服务奖”。

　　罪魁祸首被处理了，受害者也得到了安抚，这个悲剧故事看似可以告一段落了。然而受害者们生理、心理上的伤害也许是永远无法抚平的，这一事件也在全世界药物发展史上写下了不太光彩的一笔，为后来人敲响了警钟。此后人们更加意识到，在药物研发上市的过程中，对不良反应的关注，尤其是对孕妇和胎儿的影响是尤为重要的。

　　2　“涅槃”

　　沙利度胺已被下架，从市场上销声匿迹，但是对它的研究却从未止步。

　　1965年，一名以色列医生发现，沙利度胺对麻风病患者的自身免疫症状有治疗作用。此后进一步的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等疾病有治疗作用。

　　1998年7月16日，美国FDA批准了沙利度胺可用于麻风结节性红斑（一种免疫疾病）的治疗，宣告了沙利度胺的回归。这一次它换了一个新的商品名：Thalomid。考虑到其致畸性，FDA对Thalomid的使用仍有严格的限制，还要求其所有者——此时已经是新基公司（Celgene）——开展全面的患者教育，以避免更多不良反应的发生。2006年5月，FDA批准该药与地塞米松联用，治疗新发现的多发性骨髓瘤。

　　现在，科学家经过研究发现沙利度胺对于人免疫系统有调节作用，可以治疗红斑狼疮；此外沙利度胺还可以用于癌症等疾病的治疗，这些适应症正处于临床研究阶段。

　　3　来那度胺：沙利度胺衍生物中的佼佼者

　　来那度胺：药物名-Lenalidomide，商品名-Revlimid，通用名-来那度胺/瑞复美

　　当人们的目光集中在沙利度胺的重磅“回归”时，基于它的另一项前瞻性的研究已经出现了苗头。

　　新基公司为了寻求疗效更好、安全性更高的药物，尝试修改沙利度胺结构的官能团。而来那度胺经过：生物化学、药理学特性的评估—体外实验—动物实验—临床试验的层层“选拨”，最后脱颖而出。

　　2005年，美国FDA批准了来那度胺用于治疗５q基因缺失的骨髓增生异常综合征（MDS）所致的再生障碍性贫血患者；2006年，FDA批准了来那度胺与地塞米松联用，用于此前至少接受过一种疗法的多发性骨髓瘤（MM）患者，并于2013年补充了风险评估和补救措施（REMS）计划，作为针对其对胎儿致畸风险的限制；2013年，美国FDA批准了来那度胺用于治疗经过硼替咗米疗法而复发或者无疗效的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

　　4　来那度胺VS沙利度胺

　　来那度胺不仅与沙利度胺的分子结构相似，作用机理也很是相近，对于有些疾病，作用效果更高一筹。

　　抑制免疫系统：来那度胺可以激活T细胞和天然杀伤细胞（naturalkillercells,NKcells），抑制单核细胞分泌炎性因子（例如TNF-α和白介素-6），并且表现出比沙利度胺更强的活性；抑制血管生成：来那度胺可以抑制两个重要成血管因子（VEGF和成纤维细胞生长因子，FGF）在肿瘤细胞和基质细胞中的分泌，在体外实验中也表现出了100倍于沙利度胺的活性；促进细胞凋亡：来那度胺主要通过诱导G0/G1细胞周期停滞，激活半胱天冬酶-8（caspase-8）等机制来促进细胞凋亡，并在某些血液肿瘤中表现出了抑制癌细胞生长的作用；胚胎-胎儿毒性：由于是沙利度胺的类似物，来那度胺对胎儿致畸也会有潜在影响。

　　5　其他适应症的探究

　　沙利度胺有着诸多的适应症，那么作为家族中的另一枚成员的来那度胺，难道它的适应症就上面说的那几种吗（MM、MDS、MCL）？

　　来那度胺在其他疾病领域的适应症也在紧锣密鼓的进行着。例如：已经进入三期临床的弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发或难治性B细胞慢性淋巴细胞白血病等；进入临床一、二期的急性骨髓性白血病、组织细胞增多病、外周T细胞淋巴瘤、新诊断的多发性骨髓瘤等。

　　同时，大量的药物联用方案也在进行临床试验，如：来那度胺与地塞米松联合沙利度胺对多发性骨髓瘤患者的治疗；来那度胺联合Ixazomib对成人多发性骨髓瘤的治疗等。

　　我们期待，来那度胺在未来会有更多的适应症和联合用药方法被批准，发挥更大的疗效，造福患者。

　　对于来那度胺，您最关心以下哪些信息：

　　1.有哪些特别注意事项

　　2.使用说明

　　3.在国内是否已经上市？如何购买？

　　4.如何找权威专家咨询该药的联合用药方案？