Science：科学家提出癌症起源新见解

　　最近，一项刊登于国际杂志Science上的研究论文中，来自波士顿儿童医院的研究人员通过研究首次观察到了癌症起源中受癌症影响的第一个细胞，同时还观察到了癌细胞在活体动物中的扩散情况，相关研究或可帮助研究者理解黑色素瘤及其它癌症的发生机制，并为开发治疗相关癌症的新型疗法提供希望。

　　研究者CharlesKaufman博士指出，我们并不清楚为何机体中的某些细胞总是在癌症中发生突变，本文研究中我们发现，癌基因激活或肿瘤抑制子缺失后就会引发癌症发生，而且这其中会涉及一些改变将单一细胞推回至干细胞状态，这些改变包括对一系列基因进行靶向作用来阻断癌症开始。

　　文章中，研究者对活体斑马鱼进行实时成像来追踪黑色素瘤的发生，所有的斑马鱼都携带有人类癌症突变BRAFV600E，这种突变在很多良性痣中存在，但斑马鱼中缺少肿瘤抑制基因p53。研究者对斑马鱼进行工程化操作以便当名为crestin的基因开启时单一细胞会产生出荧光绿，这就可以帮助激活干细胞遗传程序的激活，这种特殊程序在胚胎发育后会被关闭，但偶然间程序中的crestin和其它基因就会开启表达。

　　研究者发现，在斑马鱼胚胎发育期间，crestin和其它激活的基因可以被同时以相同方式打开，尤其是在干细胞中其会产生黑色素细胞。研究者Zon认为这项研究可以帮助开发一种新型的遗传测试技术来帮助观察是否细胞的行为和神经嵴细胞的行为类似，这就可以帮助揭示干细胞程序会被开启，同时研究人员还发现，调节性元件可以开启遗传程序，即超级增强子的表达，这些DNA元件存在特殊的表观遗传学功能，而且在斑马鱼和人类黑色素瘤中是类似的，这就为科学家们利用药物来对这种元件进行靶向作用进而阻断癌症提供了基础。

　　最后研究者对癌症形成提出了一种新型假设模型，这就回归到了几十年前的一种名为“区域癌化”(fieldcancerization)”的概念，他们表示，当癌基因被激活或抑癌基因缺失时正常组织就会开始准备转变成癌症组织，但仅当组织中的一个细胞开始恢复至原始胚胎阶段并且开启分类模式后癌症才开始发生，而本项研究不光对于研究黑色素瘤有帮助，还对于研究其它癌症也会带来一定帮助。

　　中国健康人群HE4参考值确立

　　血清肿瘤标志物人附睾蛋白4（HE4）在卵巢癌早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要医学价值，临床应用日益广泛。但临床中，试剂说明书提供的参考范围源于国外人群研究，其正常参考值与中国人群临床所见存在一定差距，给临床诊疗带来一定困难。因此，使用大规模HE4临床实验数据，按照年龄段或绝经前、后区分参考值，为临床提供适合中国健康人群的HE4参考值意义重大。

　　2012年10月，经中国人民解放军总医院田亚平教授主持的HE4中国人群参考值多中心研究正式启动，由中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院9家三甲医院及肿瘤专科医院联合开展，通过观察包括卵巢癌在内的良恶性疾病受试者HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性，推动中国人群HE4水平参考值范围建立，更好指导中国医生使用ElecsysRHE4检测结果进行临床诊疗。

　　2015年，该多中心、大样本临床研究项目总结文章“人附睾蛋白4（HE4）中国人群参考区间研究”在《卵巢研究期刊》（《JournalofOvarianResearch》）上成功发表，率先为卵巢癌筛查诊断提供了大样本中国健康人群参考值。2015年东方检验医学学术会议期间，复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授就该研究进行了分享解读，并详细阐述HE4在卵巢癌诊疗与管理中的临床价值。

　　ElecsysRHE4中国表观健康人群

　　参考值出炉，改善卵巢癌临床管理

　　多中心研究共入组样本2351例，覆盖了18~95岁的女性。为确保九大中心研究数据可组合使用，首先将HE4高值与低值水平进行质控，分别为370pmol/L和44.5pmol/L。同时为观察雌激素及其他肿瘤标志物对HE4水平的影响，亦对孕酮（Prog）、雌二醇（E2）和糖类抗原125（CA125）进行检测。该研究将年龄、妊娠情况、绝经状态、民族和吸烟史等统计学信息纳入观察范畴，最终建立起HE4、CA125、Prog及E2四个指标模型，帮助判断患者卵巢癌良恶性情况，为临床应用及进一步研究提供参考数据。

　　研究发现，中国表观健康人群总体参考值为105.10pmol/L，略低于西方表观健康女性HE4水平（140pmol/L）。年龄和绝经状态是影响HE4水平的重要因素，健康人群中HE4水平随年龄增长而升高，按照年龄划分HE4参考值范围具有重要意义；绝经前、后女性HE4水平参考值分别为68.96pmol/L与114.90pmol/L。此外，Prog与E2均与HE4水平呈负相关。在实际操作中，临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等因素，选择合适的参考值。

　　郭林教授表示：“HE4在卵巢癌患者中呈非正态分布，在卵巢相关良恶性肿瘤中变化明显，在绝经前、绝经后均具有统计学意义，同时HE4水平随患者病情进展分期而增高。因此，HE4在鉴别盆腔肿块、良恶性肿瘤中具有重要的诊断价值。”

　　在复旦大学附属肿瘤医院提供的297例研究样本中，盆腔肿块患者为84例，其中卵巢上皮细胞癌、子宫内膜癌及良性妇科疾病患者分别为50例、10例及24例。观察比较HE4和CA125实验室指标检测值发现，绝经前、后HE4灵敏度与特异性均优于CA125，其截断值为78.325pmol/L，以之为截点验证HE4在良性疾病中的诊断特异性及恶性疾病诊断灵敏度，证实HE4对妇科良性疾病不会产生较大影响，而对心衰、肾功能障碍可能产生部分影响。

　　除鉴别诊断肿瘤良恶性程度之外，HE4浓度水平还可反映疾病发展趋势，用于监测卵巢癌患者手术及化疗效果。患者手术后一周即可检测HE4水平，如治疗有效，HE4水平明显下降，可判断情况缓解稳定；若治疗无效，HE4水平无明显变化或升高，则应及时更换治疗方案。与CA125疗效判断相比，HE4变化幅度更大，对预后判断更为有效。关于HE4检测频率，郭林教授建议：“手术后一年内，每三个月一次，术后两年至三年则每年进行两次检测，术后三年以上建议每年检测一次。如发现HE4水平轻微升高，提示可能有复发迹象，建议进行影像学检查，确诊复发时可及时治疗，增强临床诊治效果。”

　　HE4联合CA125检测及ROMA指数

　　优化卵巢癌患者管理

　　HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高，联合CA125检测则具有更高灵敏度，并显著提高阴性预测值和诊断准确率。利用CA125和HE4检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）可有效辅助评估卵巢癌风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤，并监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。多中心研究显示，绝经前、后ROMA指数截断值分别为21.181pmol/L、66.219pmol/L。根据ROMA值对盆腔肿块卵巢癌做风险评估，以特异性75%为截点对绝经前、后妇女进行危险分层，发现对于绝经前妇女，大于或等于11.65%为患卵巢上皮癌高风险，小于11.65%为低风险；而对绝经后妇女，则大于或等于31.76%为患卵巢上皮癌高风险，小于31.76%为低风险。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于2015年正式上线，通过输入HE4和CA125检测结果，即可快速进行ROMA风险评估，为临床工作带来更多便利。

　　HE4检测联合CA125及ROMA指数可大大提高临床医生卵巢癌诊断准确性，郭林表示：“推荐临床联合使用HE4和CA125两种肿瘤标志物指标进行鉴别诊断和疗效监测，在提高早期卵巢癌诊断敏感度、减少漏诊的同时，应用ROMA值更好地评估卵巢癌风险，监测患者治疗效果和疾病进展，及早发现疾病复发和转移。”

　　2015年中国新增430万癌症病例肺癌居首位

　　据中国之声《新闻晚高峰》报道，由国家癌症中心副主任赫捷院士、全国肿瘤登记中心主任陈万青等共同完成的《2015年中国癌症统计》，近日在《临床医师癌症杂志》上刊发。按照惯例，每年我国癌症患病情况，会在3年之后，统计出一个权威的数字。而如今的这份数据，是依据相关数据库中2000年到2011年的数据，作出的趋势分析。

　　《临床医师癌症杂志》是由美国癌症学会主办的一份综述性学术期刊，它在美国《科学引文索引》中一直处于领先位置，影响力和权威性，不容小觑。报告估计，中国2015年新增430万癌症病例，癌症的死亡病例超过280万，其中肺癌是中国癌症死亡的主要原因。

　　全国肿瘤登记中心主任陈万青介绍说，与往年不同的是，今年公布的数据只是预计，并不是实际发生的病例数。以前的数据都是组织登记实际搜集的数据，比如2015年报的是2012年的数据，这一次的报道根据以往数据对当年数据进行估计，虽然是估计，但是通过国际公认的一些统计方法，反映的数据基本上真实，实际的数跟估计的数应该差不太多。

　　这份报告预计中国2015年将有大约429.2万新增的浸润性癌症确诊病例，相当于每天平均确诊近1.2万例新的癌症病例。2015年，大约281.4万中国人死亡于癌症，相当于每天平均超过7500人因癌症而死亡。陈万青说，2000年到2011年期间，男性癌症发病率保持稳定，而女性的发病率则以每年21.1%的速度显著增加。

　　陈万青具体解释，比如说女性的乳腺癌增长的速度比较快，另外甲状腺癌女性高发，女性的发病率是男性的好几倍，增长的幅度每年超过20%。陈万青推测可能是由于过度诊断，有一些甲状腺癌，实际上叫隐秘癌，确实存在，但是它不发展，不足以对健康带来威胁，但是你要查出来的话，必须要治疗，所以这就引起了过度的诊断和治疗。

　　报告显示，男性最为常见的5种癌症为肺癌、胃癌、食道癌、肝癌和结直肠癌，这5种癌症病例一起大约占全部癌症例的三分之二。女性最为常见的癌症是乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和食道癌，其中乳腺癌病例可能单独占中国女性所有新增癌症病例的15%。肺癌是我国发病率最高的肿瘤，也是癌症死因之首，不少人疑惑，这是否和目前的空气污染密切相关？陈万青说，空气污染确实是导致肺癌的重要因素，但现阶段的肺癌高发与现在的空气污染并没有直接相关。

　　陈万青指出，肺癌不仅仅在我们国家发病率最高，它在全球的发病率也是第一，有害物的吸入直接坐落在肺上，空气污染跟肺癌的关系肯定存在，但是不是说今天的污染造成今天的肺癌的高发，空气污染对于健康造成的危害或者对肺癌造成的危害要10年或者20年的数据才能显示出来。空气污染与肺癌之前确实存在着一定的关系，但是关系有多大，现在没有定论，他们正在从事这方面的研究。

　　报告提出，吸烟与将近1/4的国人癌症死亡相关，2010年超过半数的成年男性是当前吸烟者，青少年男性中吸烟率还在攀升。即使这种吸烟率保持不涨，估计每年有100万例吸烟相关死亡，到2030年这一比例将翻倍。

　　陈万青强调，吸烟是认识最早的、跟癌症明确有关的因素，不仅仅是肺癌，跟很多癌症都有关系，但是我们国家目前吸烟率还是居高不下，尤其男性的吸烟率在全球占比很高，随着我们国家对控烟工作的重视，对于癌症的控制来讲是很好的态势。

　　从2006年以来，我国男性和女性癌症死亡率显著下降，其中男性每年下降21.4%，女性每年下降21.1%。尽管出现了这种良好趋势，但随着人口老龄化的到来，癌症死亡人数仍将大量增加。陈万青说，要防止肿瘤高发，最重要的措施还是要做好必要的预防工作，早发现早治疗。