免疫系统与肿瘤之战

　　在肿瘤免疫细胞治疗中有两个代表性的人物和两类代表性的技术：一个是诺华的合作伙伴美国宾夕法尼亚大学的CarlJune教授，他的实验结果数据表明经过他的CART细胞治疗复发的急性B细胞白血病的完全缓解率是90%，完全缓解就是临床上治愈，也就是说CART细胞治疗复发的急性B细胞白血病90%治愈；对于慢性B淋巴白血病,它的完全缓解率是87%。这两个数字在肿瘤治疗领域上来讲都是革命性的数字；.另外一个是美国的Rosenberg教授，Rosenberg教授可以称作免疫细胞治疗之父，他在80年代首先发明了IL-2，IL-2启动了整个免疫细胞治疗。到了90年代，他研究了LAK细胞，肿瘤体源性细胞。他在今年5月9号Science上发表的一个胆管癌患者身上专一性地扩增出一个针对肿瘤突变的一个T细胞，回收扩增后的针对肿瘤突变的T细胞，就把病人的肿瘤控制住了。这也就证明了针对肿瘤特异性T细胞是可以治愈肿瘤的。这两种技术构成了肿瘤免疫细胞治疗的两种主流的技术。

　　CART细胞属于基因工程改造的T细胞技术，在监管上属于体外基因治疗。Rosenberg的技术是在病人体内特异性的扩增培养出针对肿瘤突变的患者自身的T细胞。这类技术属于个性化的治疗，在中国被归类为第三类医疗技术。这是肿瘤免疫细胞治疗的两类主要的技术方向。但是它们也有共同的特点：它们都是T细胞；它们都是针对肿瘤特异性产生的T细胞；它们在临床上能够完全控制肿瘤的增长，患者可以做到带瘤生存或者是完全治愈的这样的状态。这是在美国资本市场对肿瘤免疫细胞治疗为什么那么热的一个科学背景。

　　肿瘤免疫治疗另外的产品——单克隆产品，例如PD-1单抗，是一种T细胞受体抑制剂，可以克服免疫抵抗，其作用机理是间接的，是通过保护体内的T细胞而起作用。

　　[正文]:

　　癌细胞们注意了：人类正在学习使用人体内置的武器—白细胞，来消灭你们！

　　早期有研究结果显示，在其他所有治疗方案均告失败的血癌患者中，经基因改造的白细胞，即T细胞能使50%~90%患者体内的癌细胞消失，至少是暂时消失，这些研究结果引发了制药公司之间的市场争夺战。但到目前为止，还不能确定能否将免疫系统武装起来，用于对付像乳腺癌、肺癌和宫颈癌这样的实体肿瘤。这些实体肿瘤可谓从真正意义上给自己建起了一道“血肉之墙”，而有人认为T细胞也是可以打入它们内部的。

　　在美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute；下简称NCI）与美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology；ASCO）年会上展示的一项研究中，这个问题已经得到了解答：至少从理论上讲，T细胞也可以在实体瘤中施展拳脚。

　　这项研究是在九名患有宫颈癌的女性身上进行的。宫颈癌是一个非常合适的研究对象，因为它是由病毒——人类乳头状瘤病毒（HPV）引起，而人体白细胞已经能够将它识别出来。NCI研究人员对其中八名患者进行血液检查，寻找会攻击HPV的白细胞。他们在六名患者中找到这种白细胞，进行培养，然后将它们重新注入患者体内。结果，三名患者体内的肿瘤大幅缩小，其中的两名病人，此前已扩散到身体其他部位的癌症完全消失。虽然现在判定治愈与否还言之尚早，但这仍然是一个惊人的结果。

　　“此项理论验证研究表明，攻击HPV病毒的T细胞的过继转移，可促使转移性宫颈癌的完全缓解，而且这种缓解是可以长期维持的。”该研究的主要作者克里斯蒂安·辛里希斯（ChristianHinrichs）在一份备稿声明中说。“这项研究意味着很多事情，其中之一就是，细胞疗法可应用的肿瘤类型可能比人们以往想的更加广泛。这种疗法目前仍处于实验阶段，并带有明显的副作用。而且，为何对某些妇女疗效甚佳，对另一些就不是如此，这一点也需要进一步探索。”

　　对此结果，癌症细胞疗法领域的其他研究人员也欢欣鼓舞。“这对该领域而言是大好消息，因为它确实表明，如果你能正确分离出T细胞，你就可以使肿瘤消失——哪怕它已经转移，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）细胞治疗中心主任雷尼耶?布伦蒂安斯（RenierBrentjens）说，“这份报告带来了希望，这种疗法也许能用来治疗标准化疗失败的病人，也许有朝一日还能替代化疗。”但他警告说，目前研究中所利用的细胞都只处在理论验证阶段。“你想造的是一台法拉利，而这还只是一台福特A型车。”他说。

　　制药公司和投资者针对T细胞疗法商业化的兴趣已然处于白热化状态，而这一结果的出现势必起到进一步的推进作用。布伦蒂安斯是朱诺治疗公司（JunoTherapeutics）的联合创始人之一，这家初创企业也许是当前生物科技领域最热门的公司了，已从包括杰夫·贝索斯（JeffBezos）在内的投资人处融资1.75亿美元。诺华制药（Novartis）已通过与宾夕法尼亚大学的一份授权协议开入这一领域，并表示已将转基因T细胞的研发作为重中之重，它与朱诺治疗公司涉及的一场专利诉讼或有助于形塑这一领域。总部位于洛杉矶的凯德药业（KitePharma）已获得NCI的细胞治疗技术审批。Cellectis公司和蓝鸟生物科技公司（BluebirdBio）都涉足了这一领域。

　　6月2日上午，葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline；GSK）与生物技术公司AdaptImmune达成协议，在七年时间内向后者支付3.5亿美元，以开发另一种类型的T细胞疗法，在葛兰素史克负责免疫肿瘤学研究的阿克塞尔·霍什（AxelHoos）说，他们希望这种疗法所能的识别的癌细胞范围可以更广。之前不久，葛兰素史克将旗下已上市销售的癌症药物转让给了诺华，一度使人们以为其研发兴趣将就此终结，而此次的这一举措反驳了这种推断。

　　此次细胞疗法的实验结果与以往数据一道，使人们对另一条更为简单的抗癌道路更加充满期待。癌细胞使用一种蛋白质让自己在免疫系统中隐形，从而躲过人体自身T细胞的攻击。而有一类药物能对癌细胞中这种蛋白质产生阻隔作用。这类药物包括百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）的获批药物Yervoy和新一代的一系列PD-1抑制剂（其中PD是指控制细胞程序性凋亡的受体。它是T细胞的一个开关，控制T细胞杀死所遇到的癌细胞）。此类药物可谓是当下最受关注的抗癌药物，百时美施贵宝、默克（Merck）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）都参与到了它们的研发之中。

　　近一年来，PD-1类药物的研发以及百时美施贵宝将其PD-1与Yervoy相结合的研发都取得了一系列进展。但可能仍无法令投资者满意，因为目前仍无法在这些药物中分出高下。不过，百时美施贵宝似乎在药物临床试验方面领先一步，默克公司则已向美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdninistration；FDA）递交报告，阐述了Yervoy在一些恶性黑色素瘤病患身上无效的例子。

　　“它们看起来都差不多，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生杰德·沃夏克（JeddWolchok）说，他也参与了PD-1药物的研发。“但这个实验结果仍不失为好消息。因为它再一次印证，免疫疗法并不仅适用于一两种疾病，它可以应用到多种疾病的治疗中。”

　　上周六，研究人员发表了罗氏公司膀胱癌药物的疗效数据。在肿瘤表达PD-L1（即干扰T细胞PD-1开关的受体）的患者中，44%患者的肿瘤出现缩小。而在那些肿瘤不表达PD-L1的患者中，只有10%的人肿瘤出现缩小。在其他治疗方式失败的膀胱癌病例中，这仍然是一个不错的成绩。默克公司于6月1日公布的数据显示，其PD-1类药物Pembrolizumab对20%的头颈癌患者产生了疗效，甚至有一位患者的肿瘤已经缩小到无法测出的水平。

　　在6月2日上午的记者招待会上，研究人员发布了在针对恶性黑色素瘤的治疗中，百时美施贵宝的Yervoy、默克的Pembrolizumab及两者组合使用时的疗效数据。Yervoy在术后使用的情况下能产生疗效。但沃夏克警告说，医生仍然需要认真考虑该药物的针对人群。考虑到Yervoy具有肠穿孔和肝脏损害等毒副作用，一些在术后癌症已告治愈的患者就不适合再用药。

　　在默克的Pembrolizumab的研究中，411例转移性恶性黑色素瘤患者中，69%在一年后依然存活。34%的患者肿瘤大幅缩小，也就是出现医生所说的“产生疗效”。而88%的患者的肿瘤在一年后仍然保持萎缩状态。

　　Nivolumab和Yervoy的组合应用催生了恶性黑色素瘤病患中前所未有的生存率，中位生存期达40个月——也就是三年多。就在几年前，中位生存期还仅为一年。53例病人中，有23人（41%）对药物产生积极反应，9人（17%）的肿瘤完全消失。但也53%的患者出现了严重的副作用。其中，血液测试结果表明，他们的肝脏和胰腺受到了损坏。

　　对恶性黑色素瘤治疗领域的其他药厂而言，这些测试结果可能不是好消息。因为它更可能意味着，在实际临床治疗中，医生更有理由会将其他药物与Yervoy结合应用，并在早期药物测试时首先考虑百时美施贵宝的药物。但在一个更大的市场即肺癌的治疗当中，这种组合的疗效一直不太明确。

　　这些治疗方案的价格都不会便宜。一个疗程的Yervoy报价为每患者12万美元，但有些保险公司可以在该价格上争取到折扣。无论是PD-1抑制剂还是细胞疗法，没人指望它们会很便宜。但面对这种名副其实的“写进基因”的致命疾病，在我们与之展开的攻坚战中，这些药物确实代表了我们取得的一些实际进展。

　　“有理由相信，我们在对抗一些类型的癌症中取得了显著进展，这样的说法也没有过度乐观之嫌”，布伦蒂安斯说。在我们寻找针对所有癌症患者的更佳治疗方法的旅程中，我们可能已经迈出了第一步。