达拉菲尼治疗BRAF突变NSCLC疗效尚可

　　近期TheLancetOncology发表了一项单臂多中心开放标签的随机Ⅱ期临床试验结果。该研究评估了达拉菲尼治疗BRAFV600E阳性的肺腺癌患者的疗效。患者绝大多数为经治患者，总缓解率达到33%，同时安全性与之前研究相似。相关述评作者认为，应更加关注BRAF抑制剂联用MEK抑制剂治疗肺腺癌的效果。

　　肺癌在全世界范围内都是最常见的死因之一，而肺腺癌是最常见的肺癌亚型。对于特定分子亚型的患者，靶向治疗比化疗有更好的预后，因此已被纳入肺腺癌的临床管理中。常规的EGFR突变检测和ALK基因融合检测，以及针对这两种驱动基因的药物，很多也已获得审批，进入了临床。

　　目前针对肺腺癌基因亚型的研究已获得了越来越多的基因亚型的细节，发现了一些潜在的可以利用的突变类型。尽管其中大部分突变较为罕见，但是鉴于肺腺癌对于公共健康的负担，即使仅有1-2%的突变率，也代表了存在大量的此类患者。BRAF的一系列突变便是潜在可利用的突变靶点。

　　肺腺癌患者中，BRAF突变率为2%-4%，其中大约一半为exon15的1799T→A点突变。该突变位于codon600（Val600Glu），结果使编码激酶持续性激活下游信号。使用BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼治疗BRAFV600E阳性黑色素瘤患者预后优于达卡巴嗪，提示该突变是一个有意义的肿瘤驱动基因。然而同一个靶向药物在不同部位的肿瘤中的作用需要证实，例如BRAF抑制剂在BRAF突变的结肠癌治疗中，活性非常低。

　　到目前为止，BRAF抑制剂治疗BRAFV600E阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效的研究，包括一项超说明书用药的回顾性研究和一个应用威罗菲尼治疗非黑色素瘤癌症的篮子试验的一个队列。

　　近期TheLancetOncology发表了DavidPlanchard团队关于BRAFV600E阳性NSCLC患者的前瞻性研究。这些患者组成了一项正在进行的评估达拉菲尼治疗晚期或转移性BRAFV600E阳性NSCLC的Ⅱ期试验的一个队列，包括了78位经治的关注和6位未经治的患者。值得指出的是，Planchard团队这项研究的患者有较高的吸烟或有吸烟史的患者比例（63%），与EGFR突变或ALK融合患者不同，这两类患者大部分为从不吸烟患者。

　　在78位二线或后线治疗接受达拉菲尼的患者中，总缓解率为33%（95%CI23-45）。不良事件（AE）发生率与过去的达拉菲尼相关研究相似，包括皮肤癌的发生率。42%（35/84）患者发生严重AE，包括1例该药相关的颅内出血死亡。除此之外，达拉菲尼耐受较好，患者接受的中位剂量为99%计划剂量，仅有5例由于毒性而停药。研究者评估并由独立小组审查的客观缓解达到了研究方案的假设，因此推荐进行进一步的研究。

　　然而达拉菲尼单药治疗BRAFV600E阳性肺腺癌患者是否值得进一步研究，仍是个很开放的问题。在后线治疗方面，达拉菲尼的缓解率确实比多西他赛或无驱动基因的EGFR抑制剂缓解率要好（这两种药均曾作为经治的NSCLC患者的治疗方案）。

　　尽管这种比较并不恰当。而当我们比较EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变患者，或ALK抑制剂治疗ALK融合患者的疗效与达拉菲尼的疗效时，达拉菲尼的总缓解率和PFS明显更低。在黑色素瘤治疗领域，BRAF抑制剂联用MEK抑制剂比BRAF抑制剂单药更有效。

　　前临床证据显示，肺癌治疗可能也存在相似现象，MEK抑制剂对BRAFV600E阴性肺腺癌细胞系有效，意味着可能扩展抑制该信号通路的获益人群。鉴于这些结果，经治的患者接受联用方案可能更合适。同样的，评估达拉菲尼单药一线治疗肺腺癌的研究应当暂停，直到联用方案后线治疗的研究得出结果。值得一提的是，24位接受联用方案的患者的初步结果显示总缓解率达到63%（95%CI41-81）。

　　Planchard团队的研究鼓励人们继续确认在BRAFV600E突变的肺腺癌患者治疗中，抑制BRAF通路的疗效。尽管BRAF抑制剂联用MEK抑制剂的疗效尚需确认，但是初步数据已显示了对这种方案的支持。同时，吸烟患者的总体预后是否要比不吸烟患者更差，也是一个需要确认的问题。但如果这个假设是正确的，那么这个问题将与临床相关，同时也有助于确定BRAF抑制剂的耐药机制。尽管未来BRAF靶向治疗很有可能成为BRAFV600E阳性肺癌患者的标准治疗方案，但仅就目前来讲，在使用这类药物之前，应当尽可能的通过临床试验，确认这类药物的一线和二线治疗效果，以及联用MEK抑制剂的疗效。