探讨背景
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)是基因工程技术构造的可以导向癌细胞表面抗原的合成受体以达到清除癌细胞的作用。也有许多CAR的构建中加入了可以加强T细胞活性和持久性的结构。CAR-T细胞在清除血液类的癌症中取得了很大的成功。例如,用来治疗白血病的CD19特异性的CAR-T疗法。但是这样的成功还未能扩展到实体肿瘤的治疗中,其原因正在被积极的探查中。
是什么阻碍CAR-T成功治疗实体肿瘤?
多重因素可能成为阻碍CAR-T成功治疗实体肿瘤的原因。首先,即便不考虑肿瘤的特异性抗原丢失或异质性,CAR-T细胞必须能够在可能的T细胞趋化因子和癌症源的趋化因子错配的前提下成功的到达实体肿瘤的位置,并且要成功的穿过实体肿瘤的基质细胞后才能激发出肿瘤抗原特异性的细胞毒性杀伤。
当然,即使成功到达肿瘤位置并渗透进去,T细胞仍然需要克服以下的挑战:
1.一个以氧化应激,营养缺乏,酸性pH值以及缺氧为主特征的肿瘤微环境。
2.肿瘤源的免疫抑制性的可溶性因子和细胞因子的存在。
3.免疫抑制性的免疫细胞,例如调节性T细胞(Tregs),骨髓源的抑制性细胞(MDSC),肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)或者肿瘤相关性的中性粒细胞(TAN)。
4.T细胞固有的阴性调节机制(比如细胞质或细胞表面的抑制性受体的表达上调)以及抑制性分子的过度表达。
5.最后,由于它们的免疫原性和毒性CAR-T细胞自身也可以是个大的问题。
CAR-T的“组件”:从单克隆抗体中获得的有特异性靶向抗体单(scFV)经穿胞膜结构域与CD3zeta的膜内结构域融合,这就是一代CAR-T的构造。此后,额外的胞内细胞传导信号结构域也被加入进来,例如CD28与41BB,由此也就被分别称为2代和3代CARs。
免疫抑制性的肿瘤微环境。此图以简略的卡通形式描述了CAR-T细胞在进入实体肿瘤时会遇到的阻碍,这些因素将CAR-T细胞失活。所有的这些因素都有可能中和掉CAR-T的抗肿瘤效果。
对CAR-T疗法在实体肿瘤中的难点的理解
有数据表明淋巴细胞去除可能增加CAR-T的效能。另外,加入新的信号结构域,例如ICOS,41BB,OX40或CD27,用以增强CAR-T的激活与持久性。
-治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病。 -对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μ1)的患者,可预防深部真菌感染的发生。 -对于伴有发热的中性粒细胞减少症患者,疑为系统性真菌病时,可作为伊曲康唑注射液经验治疗的序惯疗法。
健客价: ¥688用于各种疾病所致的低蛋白血症的辅助治疗,如慢性肝病、肝硬化或肾病所致的低蛋白血症;外科手术后或恶性肿瘤所致负氮平衡和低蛋白学症;补充膳食中的维生素摄入的不足。
健客价: ¥30苗医:布苯怡象,麦靓麦韦艿曲靳,怡窝雄访达用于放化疗引起的白细胞减少、精神不振。 中医:解毒散结,补气养血。用于中晚期癌症的辅助治疗以及癌症放化疗引起的白细胞减少症属气血两虚者。
健客价: ¥130用于治疗各种原因引起的白细胞减少症,如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。
健客价: ¥32用于防治各种原因引起的白细胞减少症,急性粒细胞减少症,尤其是对肿瘤化学和放射治疗以及苯中毒等引起的白细胞减少症。
健客价: ¥12.51、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。 (详见包装内部说明书)
健客价: ¥22临床可用于辅助治疗某些抗生素难以控制病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病(如湿疹,血小板减少,多次感染综合症及慢性皮肤黏膜真菌病)有一定的疗效。
健客价: ¥18.5用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染;对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂;免疫缺陷病。
健客价: ¥14用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗;亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥42用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥36用于防治各种原因引起的白细胞减少症,急性粒细胞减少症,尤其是对肿瘤化学和放射治疗以及苯中毒等引起的白细胞减少症。
健客价: ¥8.5清热解毒、消肿散结。用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒壅盛证侯者,并可用于癌症辅助治疗。
健客价: ¥18清热解毒、消肿散结。用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎、属热毒壅盛证侯者,并可用于癌症辅助治疗。
健客价: ¥28清热解毒,消肿散结。用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒壅盛证候者,并可用于癌症辅助治疗。
健客价: ¥18苗医:布西汗吴苯,漳砧泱安洗侬,挡呕,仃网停,仰溪罗欧,阿杜洛,求抡歪,阿比赊。 中医:益气解毒,散结消肿,和胃安神。用于肿瘤放化疗引起的白细胞下降,血小板减少,免疫功能降低所致的体虚乏力、食欲不振、呕吐、失眠等症的辅助治疗。
健客价: ¥701、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各种原发性或继发性T细胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各种细胞免疫功能低下的疾病。 5、肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥35.5益气补血,扶正解毒。主治气血两虚症。适用于放、化疗引起的白细胞减少、免疫功能下降、食欲不振、神疲乏力、头晕气短等症。对肿瘤放射治疗中因辐射损伤造成的淋巴细胞微核率增高等有改善作用,可用于辐射损伤。
健客价: ¥105用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念珠菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗剂;本品可用于湿疹、血小板减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥39用于某些抗生素难以控制的病毒性或霉菌性细胞内感染的辅助治疗(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白色念球菌感染、病毒性心肌炎等);亦可作为恶性肿瘤的辅助治疗;本品可用于湿疹、血小板块减少、多次感染综合征、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷疾病。
健客价: ¥28用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。
健客价: ¥3801.用于18岁以上的慢性乙型肝炎患者。因18岁以后胸腺开始萎缩,细胞免疫功能减退; 2.各种原发性或继发性T细胞缺陷病; 3.某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等); 4.各种细胞免疫功能低下的疾病; 5.肿瘤的辅助治疗。
健客价: ¥52.9用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用。
健客价: ¥24用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用和胃肠道反应。
健客价: ¥19.7用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用。
健客价: ¥40.5