乙肝发展成肝癌的危险因素有哪些？

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其病死率在癌症病死率中位居第二。乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌发生最常见的原因。那么，乙肝导致肝癌的危险因素都有什么呢？

个人因素

1、肝硬化病史

众所周知，引起肝细胞癌的最主要的危险因素就是各种原因所致的肝硬化。据统计，70%-90%的肝细胞癌患者是在肝硬化的基础上发展而来。既往资料表明，肝硬化患者5年内发生肝细胞癌的概率为5%-30%，而乙肝患者中，肝硬化同样也是肝细胞癌发生的独立危险因素。Chien等对中国台湾地区301例初诊为肝硬化的慢性乙肝患者进行随访发现，其平均肝细胞癌每年发生率为3.1%，15年原发性肝癌累计发生率为39.8%。在东亚国家的HBV携带者中，肝细胞癌每年发病率为0.2%；在非肝硬化慢性乙肝患者中，肝细胞癌每年发病率为0.6%；在代偿性肝硬化慢性乙肝患者中，肝细胞癌每年发生率为3.7%。针对欧美地区的研究发现，HBV携带者、非肝硬化慢性乙肝患者、代偿性肝硬化慢性乙肝患者，其肝细胞癌每年发生率分别为0.02%、0.3%和2.2%。

2、年龄、性别

研究显示，高龄、男性为发生肝细胞癌的独立危险因素。肝细胞癌的发生往往是建立在慢性乙肝患者肝损伤或者肝硬化数十年的基础上，因此慢性乙肝患者肝细胞癌发生率往往随着年龄的增长而升高。男性患者发生肝细胞癌的比例明显高于女性患者，这可能与雌激素、雄激素及其受体有关。

3、肝癌家族史

大量的研究已经证实原发性肝癌具有家族聚集性。一项分析的结果显示，乙肝（HBV）或丙肝(HCV)病毒感染者，如果存在肝细胞癌家族史，其发生肝细胞癌的风险可增加70倍，这可能与环境因素或相似的生活方式有关，除此之外，遗传因素也是不容忽视的。

4、代谢因素

Wang等研究表明，与单纯患有慢性乙肝的患者相比，伴有糖尿病的慢性乙肝患者，其发生肝细胞癌的风险更高，这可能与代谢综合征能促进肝纤维化的进展有关。一项来自中国台湾地区针对慢性乙肝患者的人群研究显示，糖化血红蛋白(HbAlc)的增高与肝细胞癌的发病率呈线性相关；且与HbA1c＜7%的患者相比，HbA1c≥9%时的肝细胞癌发生风险比为1.20。

肥胖也是原发性肝癌的危险因素之一。有研究表明，在肥胖人群中，尤其是男性肥胖患者，较正常体质量人群，前者肝细胞癌发病率提高了2倍。

病毒因素

1、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒DNA

乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性、乙肝病毒DNA(HBVDNA)水平较高的慢性乙肝患者的肝细胞癌发生风险往往较高。一项来自中国台湾地区,包含11893例年龄介于30～65岁之间患者的研究显示，HBsAg阳性同时HBeAg阳性的慢性乙肝患者，其肝细胞癌发生的相对危险比是60.2，HBsAg阳性但是HBeAg阴性的慢性乙肝患者，其肝细胞癌发生的相对危险比是9.6[21]。另外，有足够的证据表明，病毒持续复制是肝病进展的独立预后因素，HBVDNA水平升高可显著增加患者发生肝硬化、肝细胞癌甚至死亡的风险。

2、乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒核心相关抗原（HBcAg）

对慢性乙肝患者而言，HBsAg转阴是最理想的结果。HBsAg转阴则肝细胞癌发生风险显著降低,尤其是对未到50岁或者未发展成为肝硬化的患者而言。HBsAg阴性的患者肝细胞癌发生率明显低于HBsAg未转阴的患者，其肝细胞癌发生率分别为36.8/10万人年和195.7/10万人年[26]。HBsAg转阴时的年龄越小，其肝细胞癌发生率越低，因为很多慢性乙肝患者HBsAg转阴之前，其已经发展成为肝纤维化或者肝硬化。

3、基因型

HBV-DNA具有高度突变性，并由此形成了HBV-DNA的不同基因型。人体耐药现象的发生及肝硬化、肝癌的发生与HBV基因型和基因突变直接相关。HBV分为10个基因型(A-J)，各个基因型之间基因组序列差异性＞8%。基因型B和C主要在亚洲、大洋洲流行，而基因型A和D主要在欧洲、非洲流行。是否发生肝细胞癌也与所感染的HBV的基因型密切相关。基因型A、B、C、D、F感染者均有发生肝细胞癌的报道。相比基因型B，基因型C与肝细胞癌关系更密切。但是，基因型C往往与年龄较大者的肝细胞癌发生相关,在年龄低于35岁的HBV相关性肝细胞癌患者中基因型B更常见。

4、突变

HBV基因组由双链环形结构DNA组成，由3200个核苷酸构成，包含4个开放阅读框(ORF)：前S/S区、前C/C区、P区和X区。发生在ORF区域的突变可以影响病毒的复制和毒性，并将导致持续的病毒感染和肝细胞受损，甚至最终发展成为肝细胞癌。

5、合并感染

慢性乙肝患者合并HIV、HCV将增加肝细胞癌的发生风险。HBV/HIV共感染人群肝细胞癌的发病率比单纯感染HIV或者HBV的人群要高。另一方面，HBV/HCV合并感染可以引起严重的肝病，同时增加了发展为肝细胞癌的风险，HBV与HCV在致癌上具有协同作用。

其他因素

1、酗酒

酗酒是重要公共健康问题之一。过度饮酒往往导致肝纤维化、肝硬化，最终发展成为肝癌。与无饮酒史者相比，过度饮酒者发生PHC的风险明显增加，过度饮酒合并肝硬化的患者与慢性乙肝患者相比，其发生肝细胞癌相对风险比是1.33。HBV、HCV与酗酒是肝细胞癌的三大主要病因，我们应该重视酗酒的危害，加强对过度饮酒人群的监测。

2、黄曲霉素

黄曲霉素由真菌中的曲霉菌产生,其中黄曲霉毒素B1的致癌作用最强。Liu等[47]发现在黄曲霉毒素B1污染严重的地区，慢性乙肝患者肝细胞癌的发生率增加了30倍。

结论

总之，乙肝患者发生肝细胞癌的危险因素较多，肝细胞癌发生率较高。我们应加强对上述因素的监测和管理，对肝细胞癌早发现、早治疗。