HCV治疗：为什么索磷布韦的药物相互作用少？

　　直接抗病毒药物（DAAs）在我国的上市标志着我国HCV治疗DAA时代的来临。索磷布韦作为第一个，也是目前唯一一个核苷类NS5B聚合酶抑制剂，具有泛基因型、高耐药屏障、药物相互作用少、安全性好等特点。本文以索磷布韦为例，探讨DAAs发生药物相互作用的机制及其可能的临床影响。

　　直接作用抗病毒药物（DAAs）以其卓越的疗效和良好的安全性，使丙型肝炎的治愈成为可能且变得更简单。然而，丙肝患者常常同时服用其他药物，药物相互作用（DDI）可能会影响治疗效果，增加不良反应。2016年欧洲肝脏学会（EASL）丙肝治疗指南建议：由于DAA可能有许多复杂的药物相互作用，因而对所有接受DAA治疗的患者，应该考虑药物相互作用的可能性[1]，要求在开始治疗前以及治疗期间开始服用其他药物之前，对药物相互作用的风险进行全面评估

　　1.DAA药物相互作用的机制

　　DAA药物可能影响细胞色素酶CYP家族（CYP4503A4酶等）或P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运多肽-1B1（OATP1B1）、乳腺癌耐药蛋白（BRCP）等多种转运蛋白。任何影响这些酶或蛋白活性的药物均有可能影响DAA的正常代谢，引起相应的DAA血药浓度异常，导致药物毒性产生或疗效下降[2]。

　　其中影响药物代谢的最常见途径是通过诱导或抑制CYP450，P450酶系被抑制或被诱导是导致药物暴露水平异常的主要原因，其中酶抑制作用所导致的临床意义远大于酶诱导作用，约占代谢性相互作用的70%，酶诱导引起的药物相互作用约占23%。药物转运蛋白也是药物相互作用的一个重要因素[3]。

　　DAAs包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等。其中核苷类NS5B聚合酶抑制剂具有DDI少的特点[4]，见图1。

　　2.索磷布韦极少通过肝脏细胞色素P450酶系代谢，药物相互作用很少

　　核苷类NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦是一种核苷酸药物前体，在肝细胞内经由水解酶与核苷酸磷酸化途径代谢活化，形成具有药理学活性的尿苷核苷类似物三磷酸盐，该途径不太可能受到合用药品的影响。口服给予单剂量400mg14C-索磷布韦后，大约80%的索磷布韦经过肾脏排泄，14%经粪便排泄。

　　核苷类NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦进入肝细胞后不通过肝脏CYP450氧化酶系统代谢，只通过简单的水解代谢形成活性三磷酸尿嘧啶类似物发挥链终止作用后，以代谢物GS-331007排出肝细胞。在尿中78%主要是GS-331007（78%），仅少部分为索磷布韦原型（3.5%）[5]，这表明肾脏是其主要排泄和清除途径（图2）。可见，索磷布韦极少通过肝脏细胞色素P450酶系代谢，因而药物相互作用很少。

　　3.DAA药物相互作用的临床影响

　　丙型肝炎患者病程长、年龄偏大，合并其他病毒感染（HBV、HIV等）和慢性病的可能性很大。我国台湾学者进行的多中心、前瞻性、横断面研究（INITIATE研究）[7]纳入了822例HCV患者进行合并症、合并用药和DDI的分析，结果显示患者平均年龄62.7岁，高达86.3%的患者有一种及以上合并症，75.9%的患者有一种及以上合并用药；对于不同DAAs方案的DDI类别分析见图3（此DDI研究中LDV/SOF及GZR/EBR尚未在中国得到审批），可见以索磷布韦为基础的方案DDI禁忌的患者比例较少（1.5%和1.3%）。因此，临床医生在制订丙型肝炎治疗方案时，需要充分了解患者病史和用药情况，在处方时充分考虑药物之间的相互作用，尽量避免药物配伍不当导致的治疗失败。

　　SOF+RBV：索磷布韦+利巴韦林；LDV+SOF：来迪派韦+索磷布韦；DCV+ASV：达拉他韦+阿舒瑞韦；OBV/PTV/r+DSV：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦+达塞布韦，GZR/EBR：grazoprevir/elbasvir

　　4.EASL指南对DAAs药物相互作用的指导建议

　　2016年欧洲肝脏学会（EASL）丙肝治疗指南建议，在开始DAA治疗前以及治疗期间，对药物相互作用的风险进行周密评估；治疗期间需监测合并用药的疗效和安全性及潜在的药物相互作用；如有可能，HCV治疗期间需停用具有DDI的合并药物，或换用另一种潜在DDI风险较小的合并用药[1]。

　　EASL指南发布了DAA药物主要药物相互作用汇总，包括降脂药、心血管药物、抗HIV逆转录病毒药物、免疫抑制剂和中枢神经系统成瘾药物，常见临床药物和DAA的相互作用详见附表。