老年药物性肝损的特点 老年DILI的易感因素

　　老年DILI的流行病学

　　我国老年肝病患者中DILI的比例高达20%，老年急性肝病住院患者中约40%为DILI。在美国，DILI约占所有药物不良反应的10%，并可能与年龄相关。美国DILI网提示，超过65岁的DILI患者占18.5%。在日本，1997-2007年间的急性肝功能异常患者中，36%是DILI，其中46.5%的患者年龄在65岁以上。

　　老年DILI的易感因素

　　目前研究表明，DILI的发生机制较复杂，涉及的因素包括药物代谢、免疫反应、线粒体功能损伤、信号转导、遗传多个方面。因此，DILI的发生是多因素共同作用的结果。老年人由于存在药物吸收、分布、代谢等方面的一些变化，更容易发生DILI。

　　老年DILI的临床特点

　　老年DILI的临床症状与年轻人相比，无明显特异性，较常见的症状主要为：乏力、纳差、腹胀、黄疸、恶性、呕吐等消化道症状，另外皮肤瘙痒、发热、皮疹等全身症状较少见，而无症状的患者比例则高达1/3左右。从临床分型看，有研究提示老年人发生胆汁淤积性肝损伤的比例较一般年轻人高，特别是老年男性。日本的一项针对142例DILI住院患者的调查发现，老年人发生胆汁淤积性肝损伤比例为46%，远高于中青年组31.6%。国内一篇老年DILI文献分析中也提示纳入的老年组与中青年组患者均以肝细胞型损伤最为常见，而老年组胆汁淤积性较对照组更为多见（24.9%vs18.8%，P＜0.05）。这可能与老年人胆管上皮细胞修复和再生速度较慢、胆汁分泌功能恢复迟缓有关。老年DILI起病隐匿，潜伏期较中青年DILI长，大于30d的病例较多。考虑与下列因素有关：首先是由于老年患者本身的生理因素致潜伏期延长；其次也可能是老年患者临床症状较不典型，延误了看病时间，导致计算出的潜伏期较长。故老年人用药应定期监测肝功能。

　　导致老年DILI的常见药物

　　有研究表明我国老年人急性DILI的最常见药物主要为中草药、心血管类药物、抗生素类药物和抗肿瘤药物，这与西方国家有所不同，西方国家引起老年人DILI的药物主要是非甾体类消炎药、抗生素、心血管类药物和抗结核药。

　　?中草药

　　国内常见中草药引起肝损伤，其主要原因是中草药在我国应用普遍，且老年人对中草药盲目认同，但中药成分复杂，对肝脏的损伤机制不清，致肝损伤有一定隐匿性，早期不易被发现。中草药所致的肝损伤在我国呈逐年上升的趋势。目前国内报道的引起肝损伤的单味中药有50种之多。其中导致老年DILI的中草药主要有何首乌、泽泻、雷公藤等，其中何首乌可在机体代谢过程中产生某种肝毒性物质而引起肝细胞损伤。泽泻可能会引起肝脏肿胀和玻璃样变性，导致黄疸。雷公藤引起的肝损伤可能与脂质过氧化反应有关。由于中药致肝损伤的隐匿性，在使用中药时，一定要在专业医生指导下，辨证论治、合理配方，从而最大程度减少副作用，避免肝损伤发生。

　　?心血管类药物

　　老年人群中，心血管导致的急性DILI明显高于中青年人群，考虑与老年人的原发疾病有关，老年人心脑血管病患病率较高。心血管药物中，希美加群作为一种新型口服抗凝剂已经在国外上市多年，一项希美加群导致肝损伤的病例研究提示老年人比例达到65%，其中75岁以上老年人达30%。国内目前的研究资料较少。

　　?抗生素及抗结核类药

　　导致老年人DILI的药物中，抗生素比例也较高，可能与老年人卧床时间多，免疫力低下易合并感染特别是呼吸道感染有关。国外的研究提示服用阿莫西林克拉维酸导致的急性胆汁淤积性肝损伤的最大绝对风险是正在接受长期治疗的老年患者。这可能是由于老年人的药物消除较慢，致使通过胆小管排泄的药物代谢产物与胆管细胞长时间接触，引发抗半抗原胆管细胞蛋白的免疫反应及导管周围的炎症反应。另外，国内外研究均提示抗结核药物致肝损伤的发病率在老年人群中也较高。考虑除了慢乙酰化、遗传易感性等因素外，还与老年肺结核患者病情复杂、合并较多慢性病、致用药种类多、用药时间长等因素有关。

　　?其他药物

　　在引起老年DILI的药物中，较常见的还有抗肿瘤药物和非甾体类抗炎药。抗肿瘤药可能与老年人发生肿瘤疾病的危险性和发病率较高有关，因此针对性用药的概率也相应有所增加。非甾体类消炎类药物在老年人中广泛应用，如肠溶阿司匹林，但引起DILI少见。然而，对乙酰氨基酚却是西方国家引起老年DILI最常见的药物，目前认为与炎症因子、内质网氧化应激、线粒体功能障碍、固有免疫应答反应等有关。

　　老年DILI的预后

　　在预后方面，老年DILI的预后情况与患者本身的一般状况及是否合并其他肝脏疾病密切相关，在及时停用肝毒性药物的情况下，预后良好。有研究提示超过75岁的DILI患者恢复慢，住院时间更长。老年人若发生肝衰竭，特别是肝酶明显升高伴有黄疸的患者，预后不良。因此，临床上对于老年人主要器官功能不良，患有基础肝病如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病者，选用药物需更加谨慎，以免发生严重不良反应及DILI。总之，在老龄化日趋严重的今天，重视和加强老年群体DILI的发生尤为重要。临床医生应了解药物的药理和药代动力学特性，综合考虑患者的基础疾病和年龄，慎重选择药物，特殊药物用药期间密切监测血药浓度和肝功能指标。同时加强对老年群体的健康宣教，指导老年人合理用药，避免多用、滥用和大量用药，发生不良反应时，及时处理并调整治疗方案。